TIGIT+记忆B细胞在免疫调节中的作用

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TIGIT+记忆B细胞在免疫调节中的作用
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— 前言 —

调节性B细胞(Breg)在免疫调节中的作用在不同的疾病模型中被广泛描述,包括炎症、传染病、移植和癌症。然而,由于缺乏Breg特异性的谱系标记,以前报道的Breg亚群不仅在表面表型上,而且在功能特性上都没有与其他亚群很好的分离。

因此,很难知道人类Breg的哪些亚群在免疫调节方面更重要,这是Breg生物学进展和基于Breg的治疗策略潜在临床发展需要解决的关键问题。

该研究对人外周血和扁桃体B细胞FACS阵列分析数据,将CD19+人B细胞群分为6个不同的群体。研究发现CD24hiCD27+CD39hiIgDIgM+CD1c+记忆B细胞,在抑制免疫反应方面表现出强大而独特的功能特征。它们不仅表达IL-10、颗粒酶 B和TGF-β1,而且还表达表面受体PD-L1、CD39/CD73和TIM-1。更重要的是,它们还表达一种具有Ig和ITIM结构域的共抑制受体TIGIT,它可以调节树突状细胞(DC)功能,抑制Th1、Th2、Th17和CXCR5+ICOS+T细胞反应,同时促进表达IL-10的T细胞反应。肝移植和肾移植受者血液样本的体内数据进一步支持TIGIT+人类记忆B细胞在免疫调节中的重要性。

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B细胞的亚群分型
研究根据表面分子的表达水平,将健康人的外周血B细胞分为6个不同的群体,包括IgD、CD24、CD27、CD38和CD39。
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来源参考文献1

  • CD19+CD24+CD38hiIgD+被命名为群体1(P1);

  • IgD+B细胞分为三个不同的群体,CD19+CD27+CD39hiIgD+(P2)、CD19+CD27CD39+IgD+(P3)和CD19+CD27CD39IgD+(P5);

  • IgDB细胞分为CD19+CD27+CD39hiIgD(P4)和CD19+CD27CD39hiIgD(P6)B细胞。

进一步对六个B细胞群的表面表型表征发现,作为过渡性B细胞(CD24hiCD38hi),P1表面的IgD和IgM表达升高,CD5、CD9和CD10的表达也升高,而CD39和CD73水平低于P2、P3、P4和P6亚群细胞。与P1相似,P2细胞表达的表面IgM水平高于其它细胞,与P1、P3和P6细胞相比,CD1c和CD21的表达也增加。

所有B细胞均表达检测的整合素,但P2和P4 B细胞的表达水平相对较高。P2和p4B细胞整合素和CXCR3的表达增加表明P2和P4细胞比其他B细胞更能迁移到靶组织。

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P4记忆B细胞高表达TIGIT和GZMB
进一步研究了发现这些P4 B细胞为IgDIgMloCD1c+CD21+CD25hi记忆B细胞。对B10样Breg细胞(P2 MZ样和P4记忆B细胞)中上调的基因的分析发现,在CpG-B激活B细胞后,观察到P2 MZ样和P4记忆B细胞的TIGIT表达增加,而TIGIT可能在免疫调节中发挥重要作用。

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除TIGIT外,P2 MZ样和P4记忆B细胞GZMB水平的表达也增加,以响应CpG-B。

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TIGIT和颗粒酶B抑制T细胞反应
用抗TIGIT抗体阻断TIGIT可部分恢复CD4+T细胞与CpG激活的P4记忆B细胞共培养时IFN-γ和IL-17的表达。

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颗粒酶B抑制剂也同样引起CD4+T细胞与CpG激活的P1、P2和P4记忆B细胞共培养时IFN-γ和IL-17表达的部分恢复。

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此外,尽管所有B细胞亚群(P1–P6)都表达TGF-β1,但P2 ,尤其是P4记忆B细胞表达的TGF-β1水平最高。用抗TGF-β1抗体同样也会导致CD4+T细胞与CpG-B激活的P4记忆B细胞共培养的IFN-γ和IL-17表达增强。

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总之,P4记忆B细胞通过表达TIGIT、granzyme B和TGF-β1水平的增加,进一步抑制免疫应答。

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TIGIT+记忆B细胞对免疫应答的调控作用
在Breg上表达的TIGIT可能作用于表达CD155的DC细胞,TIGIT+记忆B细胞可有效抑制LPS诱导的未成熟的单核细胞衍生DC(MDDC)成熟。

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此外,与TIGIT+记忆B细胞共培养的MDDC表达的IL-12A和IL-6也显著降低,这些数据表明TIGIT+记忆B细胞能够抑制DC成熟和促炎细胞因子的表达。树突状细胞是能够有效诱导和激活炎症反应的主要抗原呈递细胞,TIGIT+记忆B细胞所显示的这种额外的作用机制可能在体内的免疫调节中起着关键作用。
此外,TIGIT+记忆B细胞调控的MDDC在诱导CD4+CXCR5+ICOS+T细胞应答方面的效率低于未调控的对照。与此相一致,TIGIT+记忆B细胞调控的MDDC诱导IL-21+和IL-4+ CD4+T细胞应答水平显著降低。

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然而,有趣的是,TIGIT+记忆B细胞调控的MDDC产生IL-10的CD4+T细胞应答显著增强。
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这些数据表明TIGIT+记忆B细胞可以调控DC细胞以促进产生IL-10的T细胞应答,同时抑制ICOS+CXCR5+ CD4+T细胞应答以及IL-21和IL-4的表达。因此,TIGIT+记忆B细胞可能在免疫调节中起着重要作用。

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肝移植患者中的TIGIT+记忆B细胞
从肝移植后2-5年后的患者(N=16)收集样本,分析同种异体移植受者血液中的Breg亚群发现,相对于正常人和血清供体特异性抗体(DSA)阴性患者,阳性患者中P2和P4记忆B细胞显著减少,而P1 B细胞则没有类似的趋势。

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这表明调节性B细胞,尤其是表达表面TIGIT的P4记忆B细胞在同种异体移植患者的免疫调节中发挥重要作用。

小结
TIGIT是一种抑制性受体,在Treg上表达的TIGIT通过限制促炎性Th1和Th17反应而促进其抑制功能,同样对CD4+ T细胞的这种抑制也在TIGIT+记忆B细胞中观察到。记忆B细胞上的TIGIT可直接作用于活化T细胞上表达的CD155,从而抑制T细胞反应。
此外,在人类记忆B细胞上表达的TIGIT还可以通过CD155有效地抑制DC细胞的成熟,从而抑制其促炎症反应,TIGIT+记忆B细胞还能抑制DC细胞IL-12和IL-6的表达。同样,TIGIT+记忆B细胞能有效抑制CCR7的表达,而CCR7是DC迁移到淋巴结以启动免疫反应的关键。这些数据都支持了TIGIT+记忆B细胞在抑制持续性炎症反应以及启动炎症反应中的重要作用。
总之,虽然Breg细胞都能抑制T细胞反应,但TIGIT+Breg细胞在抑制免疫反应方面更有效。这不仅是因为它们能够高效表达多种免疫调节分子,包括IL-10、PD-L1、TGF-β1和颗粒酶B等,而且可以通过表面TIGIT的作用抑制DC细胞的成熟和功能。在同种异体肝肾移植物患者血液样本的体外数据进一步支持了TIGIT+记忆B细胞在免疫抑制中的重要性。

参考文献:
Implication ofTIGIT+human memory B cells in immune regulation. Nat Commun.2021;12: 1534.

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