Tyk2抑制剂:接棒JAK抑制剂后时代

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近年来,JAK制剂在取得巨大成功的同时,其安全性也广受关注,如在2019年,FDA就全球首款获批JAK抑制剂——辉瑞的托法替布(Xeljanz,Xeljanz XR)提出安全警告:安全性试验发现类风湿关节炎患者使用高剂量托法替布会引起肺栓塞和死亡的风险,并要求在包装盒增加新的黑框警告。于是,制药行业开始把目光瞄准到该家族另一个成员——Tyk2

 

JAK家族共包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四种蛋白,目前已批准上市的JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非洛替尼主要是抑制三个家族亚型Jak1,Jak2和Jak3,由于具有广泛活性,临床应用中易引起严重感染、恶性肿瘤和血栓等严重副作用。

 

如今,生物制药行业开始把目光瞄准到酪氨酸激酶2(Tyk2),寄希望于该靶点不同的细胞通路作用,最大程度地减少潜在的副作用并使所需的药理作用最大化。Tyk2的选择性抑制可在治疗多种疾病,例如银屑病系统性红斑狼疮SLE),炎性肠病(IBD),类风湿性关节炎RA),癌症糖尿病中提供治疗益处。
百时美施贵宝:领先的坚定者

 

 

百时美施贵宝显然是Tyk2抑制的坚定信徒。该公司使用这种机制参与了三个临床项目,其中包括进展最快的deucravacitinib,于11月初公布的该药物治疗中重度斑块型银屑病患者的首个关键Ⅲ期临床试验POETYK PSO-1中获得不错的结果,与安慰剂相比,接受deucravacitinib(6mg,每天一次)治疗16周后,更多患者达到银屑病面积和严重程度指数改善至少75%(PASI 75)与静态医师整体评估皮损清除或几乎清除(sPGA 0/1)。此外,POETYK PSO-1研究同时达到多个关键次要终点,结果显示,在第16周,经deucravacitinib治疗后达到PASI 75和sPGA 0/1的患者比例优于Otezla(apremilast,阿普斯特)。
 
百时美施贵宝一直坚持认为,deucravacitinib具有与生物制剂相似的功效,并且口服方便。这无疑在未来极具竞争力。
 
此外,deucravacitinib还正在银屑病关节炎溃疡性结肠炎克罗恩氏病、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮等适应症进行着大量临床试验研究。
 
同时,百时美施贵宝还有另一种独自开发处于Ⅰ期临床试验阶段的Tyk2抑制剂BMS-986322,还与Nimbus公司合作开发另一种同类药物。
 
辉瑞:做多种准备

 

 

另一家对Tyk2感兴趣的大型制药公司是辉瑞。像百时美施贵宝一样,辉瑞也有单纯Tyk2抑制剂PF-06826647。该项目的关键关银屑病Ⅱ期研究数据将于明年初发布,该研究与deucravacitinib的临床应用场景相同。
 
但是,与百时美施贵宝在各种适应症中对deucravacitinib进行的大量研究不同,辉瑞正在使用PF-06826647进行较小范围的研究,除银屑病适应症外,仅在化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎进行着研究。
 
目前认为Jak抑制剂的毒性问题归因于这些药物在各种Jak亚型中的广泛活性。通过不作用于Jak2和3,Tyk2抑制剂也可以避开这些不良事件。辉瑞正在开发中的Tyk2/Jak1抑制剂brepocitinibPF-06700841),从理论上讲也可以避免此类问题。该项目正在进行大量的II期试验。但是,最近在欧洲皮肤病与性病学会(EADV)会议上提出了局部使用brepocitinib治疗异位性皮炎的混合数据显示:该药物明显缺乏剂量反应,每天3%的剂量未达到主要终点。
 
在口服brepocitinib治疗斑秃的Ⅱ期临床试验中发生两例横纹肌溶解症之后,辉瑞决定把精力专注于其Jak3抑制剂ritlecitinib(PF-06651600)。ritlecitinib是一款JAK3/TEC抑制剂,能够抑制IL-15和CD-8细胞因子的信号传导,而这两种细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。Ritlecitinib在治疗斑秃患者的Ⅱ期临床试验中展现出可喜的疗效,已经获得FDA授予的突破性疗法认定,关键性Ⅲ期临床结果有望在明年第三季度获得。
 
其他:选择新方法

 

 

Theravance公司和强生正在合作开发的项目TD-1473,作用于Jak家族多个亚型,引发了行业对其有关毒性的担忧。但是,TD-1473可在肠道内局部发挥作用,并具有最小的全身吸收能力,这可以减少产生副作用的可能性。该项目仅在炎性肠病中进行研究。
 
Theravance还拥有两种在研吸入的泛Jak抑制剂TD-8236和TD-0903,分别在哮喘和Covid-19中进行了测试。
 
Oncostellae也正通过其肠道受限竞争者OST-122采取针对性的研究方法。
 
不过,其他Tyk2/Jak组合研究项目的效果似乎并不如人意:加拉帕戈斯最近停止了其Jak1/Tyk2抑制剂GLPG3121的Ⅰ期研究,原因是药代动力学不理想。不过该项目仍在加拉帕戈斯的研发管线上列为“可选合作伙伴项目”。
 
另一种由Nimbus Therapeutics开发Tyk2变构抑制剂研究项目目前刚进入Ⅰ期临床试验阶段。
 
总之,就目前而言,业内所有人的目光都集中在deucravacitinib上。Tyk2抑制剂能否达到预期效果的同时,避免现已批准上市JAK抑制剂副作用,我们拭目以待。
 
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