尚未成药靶标Aurora:20多个品种研发失败,多家公司仍前赴后继

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尚未成药靶标Aurora:20多个品种研发失败,多家公司仍前赴后继

Aurora激酶是一种参与细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶,主要作用于中心粒和纺锤体,可以维持细胞分裂的正常进行。人类Aurora激酶包括A、B、C三个亚型,其中Aurora A/B在人体中广泛表达,而Aurora C主要在睾丸组织中表达。

正常情况下,Aurora A是在有丝分裂的G2/M期发挥作用,影响中心粒成熟,纺锤体形成等过程。但是在肿瘤细胞中,Aurora A在细胞分裂的整个周期中均有表达,影响到胞浆内其他蛋白如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性,导致肿瘤细胞产生。

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Aurora A抑制剂阻断多条信号通路抑制肿瘤形成

Aurora激酶被认为通过控制染色体分离对细胞分裂起着关键的作用。分离的缺陷会导致遗传的不稳定,而这一状况与肿瘤的形成高度相关。由Aurora A、Aurora B和Aurora C组成的Aurora激酶是基因组稳定所需的关键有丝分裂调节因子,其在癌性肿瘤中经常被过度表达。近年来,越来越多的研究证明Aurora A抑制剂有望解决用于肿瘤治疗及克服CDK4/6、EGFR等抑制剂耐药

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但Aurora A抑制剂研发并不顺利,在过去十年,先后有20余个Aurora A激酶抑制剂由于QT间期延长、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以临床失败而告终。目前全球尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市,开发进度最快的是武田制药alisertibMLN8237),已经进入III期临床阶段,用于外周T细胞淋巴瘤。但有报道表明,尽管alisertib在临床前模型的药效学令人信服,但接受单一药物alisertib的儿童和青少年的客观反应率低于5%。

尚未成药靶标Aurora:20多个品种研发失败,多家公司仍前赴后继 开发中的Aurora抑制剂 

A. PHA-79358;B.MK-0457;C. MSC1992371A;D. ABT-348;E.  BI-847325;F.ENMD-2076;G.  AT9283;H.  AMG900;I. PF-03814735;J. MLN8237;K.  MLN8054;L. MK-5108;M. AZD-1152;N. BI-831266.

虽然Aurora A抑制剂的成药性现在还没有成功的案例,但风险和机遇共存,仍有多家公司正在布局AuroraA抑制剂研发

  • 礼来在2018年5月以1.1亿美元首付款收购AurKa Pharma公司,获得了后者当时处于I期阶段的Aurora A激酶抑制剂AK01(LY3295668),目前处于临床II期。

  • 2020年6月29日,捷思英达子公司宣布从日本肿瘤药物公司Taiho引进Aurora A激酶抑制剂TAS-119在肿瘤领域的全球独家开发和商业化权利。目前,TAS-119已在美国和欧洲完成了两项I期临床研究

  • 加科思开发的选择性小分子Aurora A激酶抑制剂JAB-2000处于临床前评估阶段,拟开发用于治疗各种RB1缺失的晚期实体瘤患者。

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Aurora A除了具有良好的催化活性外,还有非催化功能,能与MYC家族的原癌蛋白等结合,并保护N-MYCC-MYC免受蛋白酶体降解,这种作用与Aurora A的激酶活性无关。有文献表明Aurora A激酶抑制剂可能不会消除Aurora A的所有致癌活性。

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最近发表在Nature Chemical Biology上的一篇文章PROTAC-mediated degradation reveals a non-catalytic function of AURORA-A kinase”,通过基于PROTAC技术降解揭示了Aurora A激酶的非激酶功能,给我们提供了Aurora A新的潜在临床应用空间。

主要参考文献:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7539775/
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