尚未成药靶标Aurora：20多个品种研发失败，多家公司仍前赴后继

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Aurora激酶是一种参与细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和纺锤体，可以维持细胞分裂的正常进行。人类Aurora激酶包括A、B、C三个亚型，其中Aurora A/B在人体中广泛表达，而Aurora C主要在睾丸组织中表达。

正常情况下，Aurora A是在有丝分裂的G2/M期发挥作用，影响中心粒成熟，纺锤体形成等过程。但是在肿瘤细胞中，Aurora A在细胞分裂的整个周期中均有表达，影响到胞浆内其他蛋白如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性，导致肿瘤细胞产生。

Aurora A抑制剂阻断多条信号通路抑制肿瘤形成

Aurora激酶被认为通过控制染色体分离对细胞分裂起着关键的作用。分离的缺陷会导致遗传的不稳定，而这一状况与肿瘤的形成高度相关。由Aurora A、Aurora B和Aurora C组成的Aurora激酶是基因组稳定所需的关键有丝分裂调节因子，其在癌性肿瘤中经常被过度表达。近年来，越来越多的研究证明Aurora A抑制剂有望解决用于肿瘤治疗及克服CDK4/6、EGFR等抑制剂耐药。

但Aurora A抑制剂的研发并不顺利，在过去十年，先后有20余个Aurora A激酶抑制剂由于QT间期延长、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以临床失败而告终。目前全球尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市，开发进度最快的是武田制药的alisertib（MLN8237），已经进入III期临床阶段，用于外周T细胞淋巴瘤。但有报道表明，尽管alisertib在临床前模型的药效学令人信服，但接受单一药物alisertib的儿童和青少年的客观反应率低于5%。

开发中的Aurora抑制剂

A. PHA-79358；B.MK-0457；C. MSC1992371A；D. ABT-348；E. BI-847325；F.ENMD-2076；G. AT9283；H. AMG900；I. PF-03814735；J. MLN8237；K. MLN8054；L. MK-5108；M. AZD-1152；N. BI-831266.

虽然Aurora A抑制剂的成药性现在还没有成功的案例，但风险和机遇共存，仍有多家公司正在布局AuroraA抑制剂研发：

礼来在2018年5月以1.1亿美元首付款收购AurKa Pharma公司，获得了后者当时处于I期阶段的Aurora A激酶抑制剂AK01（LY3295668），目前处于临床II期。
2020年6月29日，捷思英达子公司宣布从日本肿瘤药物公司Taiho引进Aurora A激酶抑制剂TAS-119在肿瘤领域的全球独家开发和商业化权利。目前，TAS-119已在美国和欧洲完成了两项I期临床研究。
加科思开发的选择性小分子Aurora A激酶抑制剂JAB-2000处于临床前评估阶段，拟开发用于治疗各种RB1缺失的晚期实体瘤患者。

Aurora A除了具有良好的催化活性外，还有非催化功能，能与MYC家族的原癌蛋白等结合，并保护N-MYC和C-MYC免受蛋白酶体降解，这种作用与Aurora A的激酶活性无关。有文献表明Aurora A激酶抑制剂可能不会消除Aurora A的所有致癌活性。

尚未成药靶标Aurora：20多个品种研发失败，多家公司仍前赴后继

最近发表在Nature Chemical Biology上的一篇文章“PROTAC-mediated degradation reveals a non-catalytic function of AURORA-A kinase”，通过基于PROTAC技术降解揭示了Aurora A激酶的非激酶功能，给我们提供了Aurora A新的潜在临床应用空间。