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2016年11月23日,【重要新闻】礼来在阿尔茨海默氏症药物solanezumab上的巨大赌注失利,股票随之下跌 -
2018年2月14日,又一折戟沉沙!默沙东宣布停止APECS研究。该研究旨在评估Verubecestat(MK-8931)治疗前驱期阿尔茨海默病患者 -
2019年1月30日,阿尔兹海默症阵地上又一折戟沉沙!罗氏停止两个三期临床试验
01
临床试验本来就充满高风险和不确定性
宁光院士将临床试验比作新药研发的最后一公里。这个比喻强调了临床试验的重要性,给我们留下来深刻的印象。从新药公司的新闻稿中,我们常常看到和听到更多的是临床试验申请获批、首例患者用药、临床试验完成并取得积极结果等好消息。这些好消息让我们往往忽视了新药研发“三高一长”之“高风险”这一特征。作为新药研发这个长链条中的一个重要组成部分,临床试验可能出现各种各样的问题和状况。按期启动、顺利推进、圆满完成是最理想的情况,是一个临床试验的多种命运中的一种。有不少的试验还没有走到尽头就倒在了路上,可能是被FDA等监管机构叫停,可能是申办方主动按下停止键。
2021年8月23日,全球制药巨擘默克公司宣布,根据独立数据监察委员会进行数据审查后的建议,决定终止公司内部研发的PD-L1/TGF-β双抗bintrafusp alfa(M7824)的2期临床研究。该研究旨在评估bintrafusp alfa联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌患者。2019年2月,默克与葛兰素史克这两家制药巨擘达成了关于bintrafusp alfa针对难治性癌症的全球开发合作,总额高达42亿美元。这一临床研发的终止给火热的双抗赛道泼了一盆冷水。
今年1月份,Moderna背后的顶级投资公司Flagship孵化的全球知名生物技术公司Kaleido Bioscience决定终止计划中的KB109治疗慢性阻塞性肺病的期临床研究,公司裁员30%。4月9日,消息再次传来,Kaleido宣布,董事会投票决定立即停止公司所有的业务,并解雇公司所有员工,一个也不留,还将于4月18日左右向美国证券交易所提交申请,自愿从纳斯达克退市。
2021年2月和3月,百奥泰相继宣布终止3个处于临床研究阶段新药项目,包括1款PD-1单抗(BAT1306)和2款ADC药物(BAT8001、BAT8003)。终止时,BAT8001已步入3期临床,公司累计投入2.26亿元;BAT8003处于I期阶段,公司投入6156.5万元;BAT1306处于临床II期,累计研发投入5197.45万元。在审慎考量后续临床开发与商业化风险以及巨大的开发成本后,公司决定终止这些项目。这些新药项目的终止导致大约3.4亿元付之东流。彼时百奥泰在公告中表示,终止项目不会对公司当期和未来的生产经营及业绩产生重大影响,但彼时百奥泰仅有1款产品处于商业化阶段,投资人仍存忧虑,因此消息一出,公司的股价应声下跌。
可见,在新药研发高风险面前,无论是阵容庞大经验丰富的跨国药企、顶级投资公司加持的海外明星生物技术公司,还是越来越国际化的中国药企都无法躲避。
以上是2018年的数据。在过去的两年多的时间中,新冠病毒横扫全世界,造成了巨大的影响,临床试验也难以幸免,应该是雪上加霜。据媒体报道,仅仅2021年就有数十家药企暂停、终止新药开发项目。
02
新冠疫情对临床试验的冲击
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疫情之下,要把参与临床试验的受试者、研究者及其他人员的安全放在首位。不能因临床试验的进行而增加他们感染疫病的风险。临床试验的一切工作安排都应以此为前提,必要时暂停或终止部分试验环节乃至整个试验。
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分析疫情影响和提出应对措施时,应首先考虑对临床试验科学性(质量)的影响,其次考虑对试验进度的影响。疫情之下,可以牺牲进度,但不应牺牲质量。凡是针对疫情导致方案违背/修改而提出的应对措施均应仔细评估。
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疫情期间,一般不建议入组新的受试者,除非是随访观察期极短(如<1周)的临床试验。
03
资本寒冬与中国创新药企的生死劫
如果把临床试验与生俱来的风险和新冠疫情的影响比作两座大山,那么资本寒冬就是压在制药企业身上的第三座大山。
2021年初全球及中国的制药资本市场非常火爆,之后从高处大幅度回落,走进了资本寒冬。作为行业风向标,美股纳斯达克生物医药指数(XBI)清清楚楚地展示了这些变化。2020年biotech企业被疫情急速催热,在2021年到达顶点,之后急转直下,如今跌幅超过50%。全球医药投资再次进入至暗时刻。
(图片来源:财健道)
在这一波资本寒冬中,中国新药企业的反应更大。2021下半年以来,中国绝大多数上市的Biotech企业的股价都出现了50%以上的回调。
在接受药时代采访时,潘文森律师点评道,“某种意义上,这是一次迟来的行业纠错”。其实在两年前,行业泡沫就已经达到了一定的程度,但疫情的影响又再度把生物医药炒热了起来,泡沫反而越吹越大。因此,现今资本市场的反应实属正常,泡沫不可能一直吹下去,股价不可能一路上涨,终有回归的时候。
对于未上市的新药研发公司来说,资本寒冬让公司的融资计划或者举步维艰,或者干脆搁浅,说好的投资款遥遥无期。
据《财健道》报道,有专业人士预估,很多初创期Biotech公司账上很难储备维持两年运作的资金,“2022年可能有一千多家Biotech企业会消失”;也有人表示乐观,“行业风暴还在来的路上,大规模的倒闭潮得到两年后”。
所以,当下的新药研发公司在为临床试验的进展不顺利而殚精竭虑的同时,更要为公司如何度过这个资本寒冬而深思和周密准备。
04
前后夹击,腹背受敌,绿谷断臂求生
今年1月1号中国新版医保目录正式实施,其中,九期一®被首次纳入目录,价格由原每盒895元降至296元,降幅超60%。这是利国利民利企业的大好事,更多患者可以用上新药,新药的可及性大大提高,与此同时,新药公司有望以价换量,提高销售额。需要指出的是国家医保目录公布后还有一个药品在各省落地的过程,包括药品在各省医保采购平台挂网进入各省医保目录,然后通过科室提单、医院开药事会进入医院药品采购目录等流程进入医院,这是药品进入医保后的非常关键的销量爬坡期。今年新冠疫情一来,多地疫情防控措施特别严格,病人足不出户,不能看医生,医生不能正常开药,结果九期一的医保后爬坡期受到非常大的冲击。这可能是绿谷制药受到的严重冲击之一。
回头再来看公司现有主要成熟产品的情况。绿谷制药主要的产品有神经精神类、心血管领域用药。心血管领域主要产品有三款,分别是注射用丹参多酚酸盐(百通安®)、注射用丹参多酚酸盐(百通美®)、注射用丹参多酚酸盐(多普赛®),是支撑公司运营的主要收入来源。近年来,国家对于中药注射液的管控也越来越严格,这些丹参系列产品受到的影响很大。这些药品集采后价格下降了近50%,进一步导致销售额大幅度下降。疫情期间,由于全部是注射用药,必须在医院用药,所以医院一封闭,这些丹参系列产品就无法销售,公司的重要资金来源受到影响。
九期一®的代号为“绿色记忆”的国际多中心3期临床研究计划在北美、欧洲和中国等14个国家和地区大约200家临床中心开展、涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者、历时52周双盲期外加26周扩展期。该临床研究预计需要3亿美金。这是一笔巨大的投入,尤其是对于一家中国公司。药时代了解到绿谷在国际3期获批后就一直有融资方面的动作,据悉去年下半年融资已进入成熟的阶段,领投公司和跟投公司都已经基本确定。然而一直没有听到融资落地的消息,考虑到今年年初开始的资本市场不容乐观的情况,加上3月以来上海出现的特殊情况,期待已久的融资能否到位?如果融资推迟或搁浅,是否也会对九期一®的国际3期造成直接的资金影响?
一方面,临床试验的开销大幅度攀升;另一方面,公司成熟产品的销售严重下滑,收入锐减,融资再搁浅,资金链变得越来越薄,资金越来越少。在疫情和资本寒冬双重打击之下,绿谷制药受到前后夹击,腹背受敌。
假如继续延长试验,需要补充更多受试者,拉长临床试验周期,公司将同时应对临床试验质量和成本方面的挑战,以及由此给受试者可能带来更高安全风险的问题。从全局出发,在这样的一种特殊情况下,提前终止临床研究,也可能不失为一个对多方面都更好的选择。
05
结语与展望
综上所述,绿谷终止临床试验的可能原因除了媒体中提及的供应链问题之外,还可能包括新冠疫情和资本寒冬造成的一系列问题,尤其是受试者筛败率高/入组率低、销售大幅度下滑、现金流萎缩和融资搁浅造成的资金问题。这些关系公司生存的严重问题应该不是绿谷一家独有的,相信很多制药企业,特别是致力于国际化的中国新药研发公司,都面临这些问题和挑战。
正如国外名言表述的,“那些打不到你的,终将使你变得更强大。”
2022年4月18日,百奥泰发布公告称,公司在研ADC药物BAT8009已获批临床试验,值得注意的是,这是自百奥泰终止两个ADC项目后再次开发的第四款ADC药物。百奥泰在ADC领域遭遇挫折之后已经重新出发,而且将主攻FRα和B7H3等新靶点,未来可期。
假如绿谷停止九期一®国际3期研究这一消息属实,我们在惋惜阿尔兹海默病这一重要领域内又一国际研究折戟之余,也对这些致力于新药研发的企业给予更多的祝福。真心希望疫情得到更有效的控制,资本寒冬尽早结束,中国制药企业的国际化征程一帆风顺,直达彼岸!
药时代将关注这一研究后续进展,期待更多官方信息的披露。
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