无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现

无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现
无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现
普瑞巴林(Pregabalin,商品名:lyrica®)由Pfizer公司生产,2004 年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作,2005年由美国FDA批准上市,用于缓解与治疗神经性疼痛包括糖尿病周围神经病变神经痛(DPN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛相关神经痛以及4岁及以上患者癫痫部分发作的治疗。普瑞巴林是首个被美国FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物,也是目前最畅销的镇痛药。从2014-2018年,销售业绩始终保持在50亿美元以上,2019年为35亿美元销售额,是名副其实的“重磅炸弹”。普瑞巴林结构简单,是γ-氨基丁酸GABA)的类似物,它的发现充满偶然,像它这样的例子在医药史上并不多见。这是一个典型的“无心插柳”之作。

 

 

失败的实验
普瑞巴林的由来,还要从GABA开始说起。GABA是人体内的一种神经递质,作用于GABA受体,当人体缺乏GABA时,会产生焦虑、疲倦、忧虑等情绪。在1980年代,Silverman实验室着重研究GABA转氨酶(γ-aminobutyric acid aminotransferase,GABA-AT)。GABA-AT的主要任务就是降解GABA。Silverman最初的想法是合成一系列GABA类似物作为该酶的抑制剂,从而发现抗惊厥、帕金森阿尔兹海默病、亨廷顿病的化合物。
还有癫痫也与GABA有关,癫痫广义上讲是复发性惊厥性癫痫发作为特征的疾病,它的发病原因有很多,癫痫只是一个统称,并且抗惊厥药30%-40%的癫痫患者无效。有研究指出,将GABA直接注射到大脑中可以终止癫痫发作,但口服与静脉注射无效,是因为GABA作为一种极性较大带电的小分子化合物,很难透过血脑屏障,进入到脑部发挥作用,合成脂溶性更强的GABA类似物有助于它们通过血脑屏障,进而治疗癫痫。基于上面的理论指导,Silverman实验室从1980-1988年不断设计合成GABA-AT抑制剂,但不幸的是,这些化合物对GABA-AT的选择性较弱,对L-谷氨酸脱羧酶(GAD)也有抑制作用,而GAD则是生产GABA的地方。这种既抑制GABA的分解又抑制其产生的化合物确实不是理想的药物。

 

无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现

图1:GABA的化学结构式

 

意外的转机

 

转机出现在1988年,那年Silverman组上的一位名为Ryszard Andruszkiewicz的博后合成了七种3-烷基GABA。之后,Ryszard分别测试了化合物的对GABA-AT和GAD的作用,它们不出意料地对GABA-AT只有很弱的抑制作用,而令人惊奇的是,这些化合物居然对GAD有活化作用,这就说明这些化合物会提高体内GABA水平!虽然,目的达到了,但是Silverman清楚,这么多年的失败,原因在于选择了GABA-AT作为靶点,而合成的这些成功的化合物,却不能对这个靶点产生有效的作用,而靶点可能是GAD。

 

疑问的产生

之后,有两个制药公司Upjohn Pharmaceuticals和Parke–Davis Pharmaceuticals对他们的工作很感兴趣,Upjohn希望加入到这项工作中来,他们很看好对GAD活化能力最强的那个化合物——(R)-3-甲基GABA,但经过试验测试,不由得使他们心灰意冷,发现该化合物对抗惊厥效果不明显。进过再三考虑,他们退出了这项研究。

而不同的是,Parke–Davis公司则测试了所有化合物,他们发现其中一个名为3-异丁基GABA的化合物几乎完全阻止了小鼠癫痫的发作。而进一步的实验结果证实,(S)-(+)-3-异丁基GABA是他们测试过的化合物中抗惊厥效果最强的。于是,Warner–Lambert公司(Parke–Davis Pharmaceuticals)与西北大学(Silverman实验室的学校)达成合作,得到(S)-(+)-3-异丁基GABA的专利许可,并于1995年获得新药申请资格,这也是后来的普瑞巴林,商品名:lyrica®。

无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现

图2:普瑞巴林的化学结构式

之后开启了新药的临床试验,临床I期经历了2.5年完成,确定了药物的安全性、耐受性;临床II与III期共历时四年,有超过10000个病人参与,超过100个临床试验进行,测试的项目包括癫痫、神经性疼痛(糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛等)和广泛性焦虑症。在2000年,Pfizer收购了Warner–Lambert公司,所以该药物也归Pfizer所有,自2004年上市以来,lyrica迅速成长为最畅销的治疗疼痛的药物,并销售额年年节节攀升,并在2018年达到50亿美元,但由于在2018年lyrica的专利到期,之后会有仿制药与其竞争,其市场压力会随之而来。
但这其中却有个问题,为什么对GAD活化最强的化合物(R)-3-甲基GABA比(S)-(+)-3-异丁基GABA的药效差?

 

真正的靶点

 

科学家们也有这个疑问,于是他们展开了研究。在这不得不提到另外一个上市药物——加巴喷丁(gabapentin),该药在1993年被美国FDA批准上市,用于治疗癫痫。加巴喷丁也是GABA的类似物,同样对GAD有活化作用,其靶点于1996年被Parke–Davis的科学家所发现。

无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现

图3:加巴喷丁的化学结构式

它的机理却是作用于中枢神经(CNS)电压依赖性钙通道的α2-σ亚基蛋白,对其产生抑制作用,减少神经末梢的去极化与Ca2+内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-retated peptide, CGRP)等兴奋性神经递质的释放。普瑞巴林也是通过类似的机制发挥作用的。现在真相大白,原来普瑞巴林的真正靶点与最初研究的GABA-AT和GAD并不相关。
最初,Silverman等人想要设计影响GABA-AT的化合物,而最终得到的化合物却与之无关,甚至并非因为GAD而发挥药效,这样的研发之路是多么坎坷曲折,也说明研发中枢神经药物就像黑箱一样,很难判断最终会得到什么样的惊喜。纵使幸运女神眷顾了Silverman等人,而他们背后多年的坚守也值得我们尊敬。

参考资料:

1.From Basic Science to Blockbuster Drug: The Discovery of Lyrica.

2.Listening to Lyrica: contested illnesses and pharmaceutical determinism.

3.FDA label of LYRICA (pregabalin).

4.Pregabalin:latest safety evidence and clinical implications for the management of neuropathic pain.

 

– END –

 

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普瑞巴林(Pregabalin,商品名:lyrica®)由Pfizer公司生产,2004 年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作,2005年由美国FDA批准上市,用于缓解与治疗神经性疼痛包括糖尿病周围神经病变神经痛(DPN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛相关神经痛以及4岁及以上患者癫痫部分发作的治疗。普瑞巴林是首个被美国FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物,也是目前最畅销的镇痛药。从2014-2018年,销售业绩始终保持在50亿美元以上,2019年为35亿美元销售额,是名副其实的“重磅炸弹”。普瑞巴林结构简单,是γ-氨基丁酸GABA)的类似物,它的发现充满偶然,像它这样的例子在医药史上并不多见。这是一个典型的“无心插柳”之作。

 

 

失败的实验
普瑞巴林的由来,还要从GABA开始说起。GABA是人体内的一种神经递质,作用于GABA受体,当人体缺乏GABA时,会产生焦虑、疲倦、忧虑等情绪。在1980年代,Silverman实验室着重研究GABA转氨酶(γ-aminobutyric acid aminotransferase,GABA-AT)。GABA-AT的主要任务就是降解GABA。Silverman最初的想法是合成一系列GABA类似物作为该酶的抑制剂,从而发现抗惊厥、帕金森阿尔兹海默病、亨廷顿病的化合物。
还有癫痫也与GABA有关,癫痫广义上讲是复发性惊厥性癫痫发作为特征的疾病,它的发病原因有很多,癫痫只是一个统称,并且抗惊厥药30%-40%的癫痫患者无效。有研究指出,将GABA直接注射到大脑中可以终止癫痫发作,但口服与静脉注射无效,是因为GABA作为一种极性较大带电的小分子化合物,很难透过血脑屏障,进入到脑部发挥作用,合成脂溶性更强的GABA类似物有助于它们通过血脑屏障,进而治疗癫痫。基于上面的理论指导,Silverman实验室从1980-1988年不断设计合成GABA-AT抑制剂,但不幸的是,这些化合物对GABA-AT的选择性较弱,对L-谷氨酸脱羧酶(GAD)也有抑制作用,而GAD则是生产GABA的地方。这种既抑制GABA的分解又抑制其产生的化合物确实不是理想的药物。

 

无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现

图1:GABA的化学结构式

 

意外的转机

 

转机出现在1988年,那年Silverman组上的一位名为Ryszard Andruszkiewicz的博后合成了七种3-烷基GABA。之后,Ryszard分别测试了化合物的对GABA-AT和GAD的作用,它们不出意料地对GABA-AT只有很弱的抑制作用,而令人惊奇的是,这些化合物居然对GAD有活化作用,这就说明这些化合物会提高体内GABA水平!虽然,目的达到了,但是Silverman清楚,这么多年的失败,原因在于选择了GABA-AT作为靶点,而合成的这些成功的化合物,却不能对这个靶点产生有效的作用,而靶点可能是GAD。

 

疑问的产生

之后,有两个制药公司Upjohn Pharmaceuticals和Parke–Davis Pharmaceuticals对他们的工作很感兴趣,Upjohn希望加入到这项工作中来,他们很看好对GAD活化能力最强的那个化合物——(R)-3-甲基GABA,但经过试验测试,不由得使他们心灰意冷,发现该化合物对抗惊厥效果不明显。进过再三考虑,他们退出了这项研究。

而不同的是,Parke–Davis公司则测试了所有化合物,他们发现其中一个名为3-异丁基GABA的化合物几乎完全阻止了小鼠癫痫的发作。而进一步的实验结果证实,(S)-(+)-3-异丁基GABA是他们测试过的化合物中抗惊厥效果最强的。于是,Warner–Lambert公司(Parke–Davis Pharmaceuticals)与西北大学(Silverman实验室的学校)达成合作,得到(S)-(+)-3-异丁基GABA的专利许可,并于1995年获得新药申请资格,这也是后来的普瑞巴林,商品名:lyrica®。

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图2:普瑞巴林的化学结构式

之后开启了新药的临床试验,临床I期经历了2.5年完成,确定了药物的安全性、耐受性;临床II与III期共历时四年,有超过10000个病人参与,超过100个临床试验进行,测试的项目包括癫痫、神经性疼痛(糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛等)和广泛性焦虑症。在2000年,Pfizer收购了Warner–Lambert公司,所以该药物也归Pfizer所有,自2004年上市以来,lyrica迅速成长为最畅销的治疗疼痛的药物,并销售额年年节节攀升,并在2018年达到50亿美元,但由于在2018年lyrica的专利到期,之后会有仿制药与其竞争,其市场压力会随之而来。
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无心插柳——致重磅药普瑞巴林的发现

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它的机理却是作用于中枢神经(CNS)电压依赖性钙通道的α2-σ亚基蛋白,对其产生抑制作用,减少神经末梢的去极化与Ca2+内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-retated peptide, CGRP)等兴奋性神经递质的释放。普瑞巴林也是通过类似的机制发挥作用的。现在真相大白,原来普瑞巴林的真正靶点与最初研究的GABA-AT和GAD并不相关。
最初,Silverman等人想要设计影响GABA-AT的化合物,而最终得到的化合物却与之无关,甚至并非因为GAD而发挥药效,这样的研发之路是多么坎坷曲折,也说明研发中枢神经药物就像黑箱一样,很难判断最终会得到什么样的惊喜。纵使幸运女神眷顾了Silverman等人,而他们背后多年的坚守也值得我们尊敬。

参考资料:

1.From Basic Science to Blockbuster Drug: The Discovery of Lyrica.

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