抗HIV病毒市场纵览

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本文转自:药渡,作者:药渡咨询刘恕团队。点击阅读原文
HIV病毒可破坏人体免疫系统,但目前暂无有效的治愈方法

 

艾滋病,全称是“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),是由HIV病毒即人类免疫缺陷病毒引起的一种病死率极高的恶性传染病。HIV病毒侵入人体,能破坏人体的免疫系统,令感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力,最后导致死亡。目前还没有疫苗可以预防,也没有治愈这种疾病的有效药物或方法。艾滋病于1982年定名,1983年发现其病原体,是当前最棘手的医学难题之一。
HIV病毒在分类上属于反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。已发现的HIV病毒主要有2种,即HIV-1和HIV-2。HIV-1是从欧洲和美洲分离的毒株,与猴HIV病毒只有约45%的相似性,致病力很强,是引起全球艾滋病流行的主要病原。HIV-2与猴HIV病毒的相似性高达75%,其毒力较弱,引起艾滋病的病程较长,症状较轻,且主要局限于西部非洲。因此有关HIV的研究主要针对HIV-1。
 
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图1 HIV病毒结构示意图,数据来源:现代分子生物学第4版
上图为HIV病毒结构的示意图。HIV病毒粒子是一种直径约100 nm的球状病毒,粒子外包被着由两层脂质组成的脂膜,这种结合有许多糖蛋白分子(主要是gp41和gp120)的脂质源于宿主细胞的外膜。蛋白质p24和p18组成其核心,内有基因组RNA链,链上附着有反转录酶,其功能是催化病毒RNA的反转录。
根据美国疾控中心发布的数据,目前美国约有110万人感染HIV,其中约15%不知道自己已被感染。2016年,约有38700名美国人新感染HIV病毒。其中同性恋者、双性恋者、以及其他与男性发生性关系的男性感染风险最高,每年估计有2600例新发感染病例。2017年,美国全境有38739人诊断为HIV感染,自2013年起,美国每年新诊断为HIV感染的患者数量保持稳定。另外,HIV感染存在地区差异,2017年美国新诊断为HIV感染的患者中,19968例(52%)位于美国南部地区。
 
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图2 美国新诊断为HIV感染的人群数量变化趋势,数据来源:美国疾控中心公布数据
如上图所示,2010年美国近42000人确诊为HIV感染,自2013年起,该数据保持在39000人左右。其中2013年为38900人,2016年为38700人。结合2017年新诊断为HIV感染人数为38739人,可估计美国新发病例数近年来较为稳定,略有下降。
中国方面,根据中国艾滋病诊疗指南(2018版),截至2017年底,全球现存活HIV/AIDS(人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺乏综合症)患者3690万例,当年新发HIV感染者180万例,有2170万例正在接受高效联合抗逆转录病毒治疗(highlyactive antiretroviral therapy,HAART,俗称“鸡尾酒疗法”,现在又称抗逆转录病毒治疗)。在继续推行综合、强化的干预措施基础上,提出“90-90-90策略”即存活的HIV/AIDS患者90%被检测出,诊断的HIV/AIDS患者90%接受规范的HAART,治疗的HIV/AIDS患者90%达到病毒被抑制,并规划到2020年,将年新发感染人数控制在50万以下。截至2017年底,我国报告的现存活HIV/AIDS患者758610例,当年新发现的HIV/AIDS患者134512例(其中95%以上均是通过性途径感染),当年报告死亡30718例。
由中国疾控中心发布的全国法定传染病报告可知,2018年一年内艾滋病的发病人数为65,779人,死亡人数为19,107人,2019年1月份艾滋病的发病人数为3588人,死亡人数为1423人,2019年2月份艾滋病的发病人数为3587人,死亡人数为1216人,由此可见,艾滋病的发病率较低,但是死亡率较高。

 

鸡尾酒疗法为目前推荐的抗HIV病毒治疗方案

 

目前HIV病毒无法彻底清除。抗HIV病毒目标为:1)血浆HIV RNA降低至不可检测的水平(即<20到50拷贝/ml);2)CD4细胞计数恢复到正常水平(免疫恢复或重建)。
最常用的治疗方案为反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART,俗称“鸡尾酒疗法”,现在又称抗反转录病毒治疗)。目前国际上共有6大类30多种药物(包括复合制剂),分别为核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、膜融合抑制剂(FIs)及CCR5抑制剂。国内的抗反转录病毒治疗药物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs,以及FIs5大类(包含复合制剂)。
美国临床治疗指南指出,治疗方案的选择应根据病毒学疗效、潜在的不良反应、生育潜力和有效避孕措施的使用、药物负担、给药频率、药物-药物相互作用潜力、共病条件、费用、可及性和耐药性检测结果进行个体化设计。针对初治患者,美国指南推荐1种INSTI及2种NRTIs类药物联合使用,推荐的治疗方案如下表所示。
表1 推荐成人及青少年初治患者抗病毒治疗方案
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数据来源:Guidelines forthe Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV
注:TDF为替诺福韦;ABC为阿巴卡韦;3TC为拉米夫定;FTC为恩曲他滨;TAF为丙酚替诺福韦;AZT为齐多夫定;DOR为多拉韦林;BIC为Bictegravir;EFV为依非韦伦;LPV/r为洛匹那韦/利托那韦RAL为拉替拉韦;NVP为奈韦拉平;RPV为利匹韦林。
中国治疗指南中,成人及青少年初治患者推荐方案为2种NRTIs类骨干药物联合第三类药物治疗。第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs(含利托那韦或考比司他)或者INSTIs;有条件的患者可以选用复方单片制剂(STR)。
表2 国内现有主要抗逆转录病毒药物
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数据来源:中国艾滋病诊疗指南(2018版)
由上表可知,目前已有多种抗病毒药物,可根据需要进行单药或者两药三药联用进行抗病毒治疗。
基于我国可获得的抗病毒药物,对于未接受过HAART的患者推荐及替代方案如下表所示。
 
表3 推荐成人及青少年初治患者抗病毒治疗方案
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数据来源:《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》
对于HIV感染儿童应尽早开始HAART,如果没有及时HAART,艾滋病相关病死率在出生后第1年达到20%-30%,第2年可以超过50%。儿童抗病毒治疗方案如下表所示。
表4儿童抗病毒治疗方案
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数据来源:《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》

 

全球已上市60种抗HIV病毒药物,中国已有29种

 

目前全球上市的抗HIV病毒药物类型分布如下表。

表5 全球上市抗HIV病毒药物类型分布
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数据来源:药渡咨询宋艳团队整理
如上表所示,1995年之后,全球共上市60种抗HIV病毒药物,其中美国上市49种,中国上市29种。上市药物以化药为主,目前除化药外,仅有1种生物药、1种植物药上市。而化药中除1种改良型新药,26种复方药物外,有31种创新药。目前中国上市的药物均为化药,包括18种创新药和11种复方药物。
生物药为Biogen研发靶向CD4的单克隆抗体Ibalizumab,于2018年在美国获批,2019年在欧盟获批。植物药为NeriumBiotechnology Inc公司的Hiviral,是一种植物提取物,于2007年在南美上市。改良型新药为Matrix Laboratories公司的齐多夫定(Zidovudine)儿科制剂。
中国上市的药物如下表。
表6 中国上市的抗HIV单药
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数据来源:药渡咨询宋艳团队整理
已在中国上市的联合制剂如下表所示。
表7 中国上市的抗HIV联合制剂
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数据来源:药渡咨询宋艳团队整理
如上表所示,除原研药外,中国已有多种仿制药上市,其中复方药物仅有拉米夫定/齐多夫定有1种仿制药,其余复方药物均无仿制药上市。而单方药物中,9种药物已有仿制药,尤其是齐多夫定、拉米夫定、富马酸替诺福韦、和奈韦拉平,均有10种以上的仿制药上市。
除上述药物外,未在中国上市的药物中,8种已有仿制药,如下表。
表8 中国上市的仿制药
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数据来源:药渡咨询宋艳团队整理
综上,在全球上市的药物中,中国已有37种药物可用,包括29种原研药及8种仿制药。
另外,我国政府免费提供部分抗HIV病毒药物,如下表。
表9 免费抗HIV药物
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数据来源:国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册(第四版)
如上表所示,目前政府免费提供20余种抗HIV药物,上述药物即可单独使用,也可联合使用。所有HIV感染者,无论CD4水平高低,均可接受抗病毒治疗。
 
全球抗HIV病毒市场规模超过300亿美元,鸡尾酒疗法前景向好

 

2018年形成销售规模的抗HIV药物年销售额为316亿美元。北美为抗HIV药物最大市场,2018年市占率71.7%;欧洲市场占有率21.9%;亚洲、非洲和大洋洲市占率为6.1%;拉丁美洲市占率仅为0.3%。
 
抗HIV病毒市场纵览图3 抗HIV病毒药物市场占有率分布情况,数据来源:IMS/药渡咨询团队整理
如上图所示,在抗HIV病毒药物中,鸡尾酒疗法已占有50%以上的市场份额,其次为核苷类逆转录酶抑制剂,而膜融合抑制剂类药物市占率不到1%。
2018年销售额前10位的抗HIV药物如下表。
表10 2018年销售额前10位的抗HIV药物
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由上表可知,2018年销售额前10位的抗HIV药物多为复方药物,单方药物仅有3种,临床应用时亦需与其他药物联合使用。销售额前10位的抗HIV药物中,6种为吉利德公司生产,吉利德公司市占率已达到49.8%。由此可见吉利德公司在抗HIV领域占据主导地位。
上述药物中,Truvada®除治疗外,已获批用于暴露前预防,以减少HIV病毒在高风险人群中的传播。
中国市场方面,虽然市场中已有30余种药物,但由于政府免费提供部分药物,虽然此类药物具有一定的副作用,但由于抗HIV病毒药物需要长期服用,费用较高,多数患者仍然倾向于选择免费药物,因此中国市场规模较为有限。
 
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图4 中国抗HIV市场销售额,数据来源:药渡咨询宋艳团队整理
如上表所示,目前中国抗HIV市场处于蓬勃增长的状态,年销售额从2015年的2.67亿元增长至18.94亿元,年复合增长率为92%,国内市场的增长主要受益于替诺福韦二吡呋酯的增长,由于其专利于2017年到期,以成都倍特及正大天晴为主的国内企业开发仿制药,进一步抢占市场。
总结

 

HIV病毒感染目前无法清除,仅能使病毒载量降低到一定程度,使其无法传染,且患者无症状。常用的HIV病毒治疗方案为鸡尾酒疗法,利用多种药物联合治疗,起到已知病毒的作用。
目前已有60种抗HIV病毒药物,其中中国有37种,包括29种原研药及8种仿制药。抗HIV病毒药物全球市场超过300亿美元,其中美国占大部分市场份额。鸡尾酒疗法贡献了超过50%的销售额。而吉利德公司具有将近50%的市占率,是抗HIV病毒药物领域的统治者。
由于政府免费提供部分抗HIV病毒药物,因此中国市场规模较为有限,目前以替诺福韦为主,2018年销售额将近18亿人民币。

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