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作者：优选资本黄美娟

前段时间，某AAV基因治疗企业发新闻稿show几大技术平台，通篇却没有讲到底做什么适应症。找圈内人打听，说首要管线是SMA………相信各位看完下文后自有判断。

若方便请带着耳机边听《予生》，边浏览下文。

“我想和伙伴，坐在草原上，数着小星星，围在篝火旁；我想要踏遍，那大小海滩，看层层浪花，冲刷海岸线。”这样的愿望，对于正常人来说，是很容易实现，但对于18岁的包珍妮来说就是无法企及的奢望。

珍妮曾叹言：“对于正常人来说活着可能很简单，他们想的是更高远的事情，但对我来说仅仅是活着，我也需要竭尽全力。

包珍妮出生于2001年，一岁多时因始终不肯走路去医院检查，被诊断为脊髓性肌萎缩症（SMA），并被告知最多活到三四岁。这个噩耗如同晴天霹雳，包珍妮的父母关掉了赖以为生的在菜场售卖调味品的小店，四处求医，依旧一次次被告知无药可医。

SMA（Spinal Muscular Atrophy）是一组遗传性的神经性肌肉疾病。这一疾病会影响到控制随意肌运动的被称作为运动神经元的特殊细胞，会导致位于脑干和脊髓的下运动神经元的变性，使它们无法释放发挥肌肉正常功能所依赖的化学及电信号，但不会影响控制肠和膀胱等器官运动的非随意肌。患者听觉和视觉不受影响，而且智力情况正常甚至高于正常水平。患者主要表现为四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿常死于呼吸衰竭。主要影响婴儿和儿童，且年龄越小致死率越高。其是一种相对常见的“罕见病”,该疾病发病率在1/8000至1/11000之间。

SMA的病因：95%的SMA患者，不论其类型如何，都是由5号染色体长臂5q13区域的SMN1基因纯合缺失引起的，剩余5%突变类型为复合杂合突变，即1个SMN1基因缺失伴随另1个SMN1基因内的微小突变。

挽救Smart Marvelous Angel的第一小分子

当患者的SMN1基因缺失时，就只能依靠SMN2基因表达的蛋白了。而SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需，所以就会导致脊髓前角运动神经元退化，是SMA主要的发病机制。但庆幸的是，SMN2基因产生的功能性蛋白，可以延缓该疾病病情的发生并减轻疾病症状。因此，作用SMN2基因可以起到延缓疾病进展的目的。

国际脊髓性肌萎缩症联盟根据患者发病年龄和运动功能，将SMA分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ5个型别。

SMA-I型（急性婴儿起病或Werdnig-Hoffmann病）：症状通常发生在出生时或6个月之内。大约60%的患者出生时出现低肌张力，大多数患者存在严重的肌肉无力和萎缩伴延髓功能障碍，导致呼吸困难和哺乳不良，95%的患者在18个月前死亡。大约60%-70%的患者为SMA-I型。

SMA-II型（慢性婴儿起病或Dubowitz病）：也是SMA的常见类型之一。SMA-II型患者的寿命一般在2岁以上，可能会活到成年，但寿命缩短，超过30%的患者预期寿命不超过25岁，死亡最常见的原因是呼吸道感染。此类型占总SMA的20%~30%。

SMA-III型（慢性青少年发病，Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征，Kugelberg Welander综合征，轻型SMA）：不如I型或II型严重，SMA-III型的特征为18个月后出现缓慢进行性肌肉无力。大多数患者可以走路，但由于髋关节伸肌无力，可能无法爬楼梯或从地板上站立。虽然疾病进展缓慢且患者通常具有正常的寿命，但SMA-III型患者往往需要随着年龄的增长而坐轮椅。III、IV型占总SMA的10%~20%。

SMA-IV型（成人发病）：这是最轻的SMA类型。虽然肌肉无力的迹象可能早在10岁时出现，但症状发作通常发生在患者30多岁时。SMA-IV型患者通常具有正常的寿命; 疾病进展类似于SMA-III型，但许多患者最终需要做轮椅。

除了以上主要类型的SMA外，还包括远端型SMA、慢性不对称型SMA、肩胛腓型SMA、单肢型SMA（Hirayama病）等。

面对着这样一种疾病，珍妮从来没有向命运低头。她的身体机能如同缓慢坍塌的建筑物，逐渐退化，一次次地在死亡线上挣扎，四闯“鬼门关”。看着承受痛苦的孩子，父亲心里也是十分的焦灼，“直接放弃还是继续承受病痛？”

“我庆幸着，又度过一个昨天，我追逐着明天，追逐每个明天；我爱这世界，千变万化的世界；我有许多心愿来不及实现，我想这样偷走时间，每一刻时间；恨不得每分每秒，再慢一点点……”

珍妮在自己的诗歌《予生》中写道，她如此乐观、勇敢、坚强的活着，躺在床上也一直在为梦想努力着。用自己唯一能动的右手大拇指，创作出《予生》、《故乡游》等40余首高品质的诗和歌词，2018年珍妮的故乡文成县把这些出成了书《予生，包珍妮的诗与歌》。

终于，她等来了可以治疗SMA的药物。但是，药品的价格对于一般家庭来说，哪怕算上赠药计划也太过昂贵，更甚可谓是天价。有时候，明明有希望，却无法触及，将比绝望更痛苦。

截至目前，全球获批上市的用于治疗SMA的药品有2个。

Spinraza

2016年12月23日，药物首次在美国获批上市，用于治疗儿童和成人SMA患者，是全球首个获批治疗SMA的药物。2019年02月25日，中国国家药品监督管理局完成罕见病药物Spinraza（nusinersen）行政审批，历时仅173天。Spinraza®不能透过血脑屏障，需要重复鞘内给药。给药周期如下：前三次给药每次间隔14天、第3次给药30天后进行第4次给药，此后，维持剂量需每4个月给药一次。百健的定价：12.5万美元/针，根据给药周期，首年治疗费用为75万美元，此后每年需支付37.5万美元，治疗期通常在5年以上。按以上价格计算5年治疗费用在225万美元，并且每年需要接受治疗，目前推断不能治愈。

Zolgensma

2019年5月24日在美国获FDA批准上市，用于治疗1型SMA患者。Zolgensma®可以透过血脑屏障，单次静脉注射给药。一次性治疗定价212.5万美元，诺华/AveXis与Accredo®合作，为使用Zolgensma®患者家庭提供长达5年付款计划，平均每年需要支付42.5万美元。与Spinraza®相比，该药优势在于给予患者一次性注射治疗，理论上治疗效果有望持续终身，待临床长期随访得出最终结论。相较Spinraza®，Zolgensma®略占优势。

但以上任何一款治疗药物，都是珍妮家庭无法支付的。当然，根据珍妮的发病时间，珍妮属于2型SMA患者，目前还是只有Spinraza一款药物可用。等来了希望，却连希望的尾巴都碰不到。可是，也许真的是上帝给你关上一扇门的同时会给你打开一扇窗。

——小分子碾压基因治疗的例子来了——

2019年11月25日美国食品药品监督管理局（FDA）已接受罗氏小分子化药Risdiplam拟议用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的新药申请（NDA），并授予优先审评资格。这意味着该审核将在6个月内，而不是标准的10个月完成，预计将于2020年5月24日之前做出批准决定。如果该药获批，将成为首个用于治疗SMA患者的口服家庭用药。

Risdiplam NDA提交的资料包含FIREFISH和SUNFISH关键研究的剂量寻找第1部分中的12个月数据，以及SUNFISH的确证第2部分中的数据。SUNFISH是一项在罹患2型和3型SMA的儿童和青年人（2-25岁）中开展的两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床研究；FIREFISH (NCT02913482)是一项在1型SMA婴儿中进行的开放性、两部分关键性临床试验。如果该药获批，获批的适应症至少是2、3型SMA。

——————有效性指标1——————

截至2019年5月8日，FIREFISH研究最新数据显示，1型SMA的婴儿在接受risdiplam治疗12个月后实现了关键运动里程碑。在接受了FIREFISH第2部分验证性研究选定剂量治疗的 17名婴儿中，据贝利婴幼儿发育量表第3版（BSID-III）的粗大运动分项评估，7名（41.2%）婴儿能够无支撑独坐至少5秒。此外，治疗12个月后，据Hammersmith婴儿神经学检查模块2（HINE-2）的评估，11名（64.7%）婴儿能够独坐（伴或不伴支撑），9名（52.9）%的婴儿实现头部的垂直控制。最终，1名（5.9%）婴儿在第12个月时间点实现了站立（支撑体重）的里程碑。

总结：使用Spinraza治疗随访4年独坐比例不高于60%，使用Zolgensma治疗随访2年独坐5秒比例92％，使用Risdiplam治疗1年后独坐比例64.7%。虽然入组人群有所差异，不能绝对的进行数据比较，但均是用于治疗1型SMA患者数据，粗略比较，Risdiplam疗效还是比较惊艳的。

——————有效性指标2——————

FIREFISH的第1部分同时使用了CHOP-INTEND评估1型SMA婴儿运动功能。结果显示，在选定剂量治疗组的17名婴儿中，有10名（58.8%）婴儿的CHOP-INTEND最终总评分达到40分或以上。受试婴儿的CHOP-INTEND评分从基线至第12个月的中位变化为17.5分。治疗12个月后的CHOP-INTEND最高评分从治疗8个月后的49分增加至57分。

总结：使用Spinraza治疗随访4年平均CHOP INTEND评分提高了16.8分，使用Zolgensma治疗高剂量组随访2年平均CHOP INTEND评分提高了24.6分，使用Risdiplam治疗1年后中位变化为17.5分。同样因为入组人群有所差异，及FIREFISH试验未给出平均提高数而是中位变化数代替，不能绝对的进行数据比较，粗略来看，Risdiplam疗效依旧不错。

——————安全性——————

Spinraza

1型SMA患者使用Spinraza®易出现下呼吸道感染和便秘，2、3、4型SMA患者使用Spinraza®易出现发热、头痛、背痛和呕吐。

Zolgensma

Zolgensma®说明书中带有黑框警告，可能发生急性严重肝损伤和转氨酶升高，既往肝功能损害的患者风险较高。在Zolgensma给药前后所有患者需使用全身性皮质类固醇，给药后需要继续检测肝功能3个月。常见不良反应转氨酶升高和呕吐。更新至2019年5月31日随访数据显示，没有新的与治疗相关的SAE，也没有发生需要特别关注的不良事件。在目前研究中未发生致命的严重TEAE。严重紧急不良事件（TEAE）包括：肺炎、脱水、急性呼吸衰竭、呼吸窘迫、支气管炎、心脏骤停、肠胃炎、低血糖症、呼吸衰竭。

Risdiplam

FIREFISH的第1部分数据显示最常见的不良事件包括发热（52.4%）、上呼吸道感染（42.9%）、腹泻（28.6%）、呕吐（23.8%）、咳嗽（23.8%）、肺炎（19%）和便秘（19%）。

SUNFISH研究第1部分中（n=51）最常见的不良事件为发热（41%）、咳嗽（33%）、呕吐（29%）、上呼吸道感染（26%）、持续性咽痛（口咽疼痛；22%）和感冒（鼻咽炎；20%）。最常发生的严重不良事件为肺炎（2/51）。迄今为止，尚无发现任何与药物相关的安全性问题，导致患者退出研究。

目前不良反应事件看，Risdiplam的安全性介于Spinraza和Zolgensma之间。

综合以上临床数据，Risdiplam的疗效和安全性均介于Spinraza和Zolgensma之间，完全不逊色于Spinraza和Zolgensma。Risdiplam目前正在开展四项SMA的多中心临床研究，所有研究涉及患者范围从新生儿到60岁，包括以前接受过SMA治疗的患者。

2018年，珍妮的故事被改编成了一部儿童励志音乐剧《未来我来》，导演曾说：若你觉得生活不公平，那并不代表你必须微笑忍受它，就算你很渺小，但却能做很多……珍妮做到了，用她的实际行动鼓励着众多病友们，积极乐观地拥抱生活，未来由自己来，创造出自己的人生轨道。

如果小分子可以解决问题，为什么要用基因疗法呢？希望Risdiplam是上帝给这个乐观、勇敢、坚强的女孩儿开的一扇窗。每一个SMA患者都是一个Smart Marvelous Angel，该被善待、被祝福、被称赞。

（目前，罗氏正在准备中国注册相关工作，Risdiplam不久便会惠及中国SMA患者。这个小分子药也不是罗氏自己研发的，来自于一个biotech公司PTC Therapeutics。获取PTC PPT，关注公众号，后台输入PTC即可。）

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