【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”

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【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”
西药中的“君臣佐使”
【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”
谢雨礼博士
2016-09-04
【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”

引子

【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”

最近新闻报道二氢青蒿素用于红斑狼疮, 在沉睡十几年后,可能启动临床研究。有人又开始说中药的伟大胜利。 作者以前就说过,青蒿素类似物用于疟疾也好,现在用于红斑狼疮也罢,是100%的西药。 中医药是我们的宝贵财富,这话没错,但到底如何发扬光大,这个有讲究。本人非常推崇以中医药的哲学道理来思考西药的研发。下面就谈谈西药中的 “君臣佐使”。
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正文

【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”

现在新药研发,流行复方和联合用药,特别是当前热门的肿瘤免疫疗法,联合用药几乎变成主要的方向。 联合用药其实已经暗合了中医的君臣佐使。神农本草经说:“上药一百二十种为君,主养命;中药一百二十种为臣,主养性;下药一百二十种为佐使,主治病;用药须合君臣佐使。”这听起来十分“哲学”和模糊。西药的联合用药则十分具体,可以是两种作用机制药物的效果叠加,甚至是相加才有效果(如synthetic lethal),还有就是减低副作用。所以西药的理论听起来有逻辑性,容易被“理工”出身的科学家所理解。 其实,由于我们对人体生物理解的有限性,这些所谓的作用机制也只是冰山一角,所谓的道理也只是盲人摸象。新药能不能成功都要经过临床实践的证明。而临床的成功率之低,特别是原创新药,让先前的所谓逻辑性变得没有多少逻辑。因此,如果中药能够以临床数据说话,在理论上没有必要自卑。
有人说你这是胡说八道,现在大多数西药都是单个分子,有明确的靶点,作用机制清晰。真是这样吗?我们就以大家熟悉的几个热门药物说说。神药阿斯匹林和二甲双胍就不说了,作用靶点和生物活性之广泛,活生生就是一副中药。诺华的格列威是第一个上市的小分子靶向药物,当时宣称作用机制是选择性激酶BCR-ABL抑制剂。随后的研究发现,格列威作用的靶点非常多,很多临床疗效来自“off-target”,而且其对人体免疫系统也有调节作用。后来的第三代BCR-ABL抑制剂ponatinib, 严格地来说也没有什么选择性。仅申报资料中测试的激酶这一项,IC50小于2nM的靶点27个,小于20nM还有30个,小于200nM的13个。这些都在药物有效浓度作用范围之内。这些靶点包括常见的抗肿瘤靶点FGFR, PDGFR, FLT, RET, Src等等。很难说这些对其疗效有何贡献,也很难说谁造成了其最大的一个副作用血栓形成,一度FDA因此叫停了该药,加黑框警告后重新上市。阿斯利康的第三代EGFR T790M抑制剂AZD9291用于治疗耐药的非小细胞肺癌成功上市,国内知名度比较高。AZD9291除了抑制EGFR家族的这些靶点比如Her-2和Her-3 外,也抑制一系列神经系统受体(见下表)。这些“off-target”只增加副作用,对疗效没有贡献吗?也不一定,别的不敢说,至少有证据表明adenosine 受体在肿瘤微环境中发挥调节免疫系统的作用。
AZD9291神经系统受体的作用靶点
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再举个热门靶点的例子,parp抑制剂。Tesaro的niraparib最近取得了不错的临床数据,业界一片欢欣鼓舞。其实parp抑制剂的作用分两层,一是抑制酶的活性,二是将酶trap在DNA上,谁起主要效果还有争论。另外一个值得注意的地方是,这些parp抑制剂,除talazoparib外,临床剂量都比较大,比如niraparib和veliparib,这些化合物对parp家族的tankyrase也有抑制作用(IC50在sub-uM范围)。而tankyrase是Wnt信号通路中重要的调节分子,也是抗肿瘤的重要靶点。后续的parp抑制剂,能否重复先行者的故事,没有想像中的这么乐观。这些还只是讨论了已知的off-target活性,至于那些hidden靶点,那就只有天知道了。 
单分子药物的复杂性还体现在药物代谢上。我们知道体内起作用的不一定是原形药物,比如我们耳闻能详的重磅药物氯吡格雷和奥美拉唑,活性成分都是代谢产物。而更多情况下,是原形药物和代谢产物的复方在起作用。最近,有个开发T790M抑制剂的朋友说,他的化合物活性和AZD9291差不多,但代谢半衰期更长,因此体内活性应该更好。我提醒他AZD9291的半衰期可能没有可比性,这个药物的去甲基代谢产物的活性,比原形药物更好。这些代谢产物虽然血浆中的暴露浓度比原形药物低,但半衰期更长。其中AZ13575104已进入临床开发阶段(见下图)。
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关于代谢,再举个例子。吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib治疗白血病和其他实体肿瘤,本来被寄予厚望,可惜临床效果不理想而且副作用严重,吉利德最近停止了几项联合用药的临床试验。Infinity的类似物duvelisib临床三期数据也不理想。因此有人就得出PI3K不是一个好靶点。然而,我们从代谢的角度上审视一下idelalisib,可能会认为得出这样的结论为时过早。Idelalisib的一个氧化代谢产物MA30, 在人体血浆浓度中占到62%, 远高于原形药物。150mg每天两次给药,idelalisib的Cmax和AUC分别是1,953 (272; 3,905) ng/mL and 10,439 ng•h/mL,而代谢产物是4,039ng/mL and 39,744ng•h/mL。就暴露浓度而言,代谢产物是主要的药物形式。有意思的是,临床前研究表明这个代谢产物在大鼠和狗中含量非常低,动物中idelalisib的含量高达90%以上。因此,临床前研究在这里对疗效和副作用的预测作用十分有限。随后研究发现,代谢产物MA30对PI3K没有抑制作用,但是高效抑制一个不常见的激酶Ste20-like kinase (SLK),IC50为50nM。为数不多的基础研究表明, SLK作用于微管(microtubeule),调节细胞骨架的重组(Reorganization of the cytoskeleton),在细胞调亡,生长,移动和发育中都发挥重要作用。抑制SLK,不利于肿瘤细胞调亡,但也可能抑制肿瘤细胞的转移。SLK在正常细胞中的作用也十分重要。现在问题来了,我们所看到的idelalisib的临床效果和副作用,到底是PI3K还是SLK在起作用,还是都有?它们谁是君,谁是臣?我们如何评价PI3K这个靶点,只有等到后续的PI3K抑制剂临床数据出来,以及我们对这两个靶点的人体生物有深入的理解,才能得出比较明确的结论。
虽然西药是单分子药物,但必定作用于众多的靶点。进入人体,又化作众多的代谢产物,每个代谢产物又作用于众多的靶点。这我们还只是说了人本身,别忘了,人是与微生物共生的。这些药物还会作用于微生物,被微生物代谢,代谢产物和微生物本身又会反作用于人体,如何考察这些作用,已超出我的想像力。因此,在某种意义上,西药也是一副君臣佐使的中药,最后都得依靠临床数据说话。那现在的药物发现理论就没有用了吗? 显然不是。虽然我们对科学的理解是冰山一角,但确实可以指导我们实践。比如化学中的亲电和亲核理论一定是正确的吗,不见得,但可以指导我们设计化学反应,预测性还挺强的。中医药是经验科学,但不等于不能拥抱现代科学理论。比如,中药不可能有具体的靶点,但可以看细胞的基因表达指纹(transcriptional signature)。这项技术在小分子药物发现中就得到了应用。哈佛大学科学家通过比对雷公藤红素处理的基因表达指纹,发现了具有类似减肥作用的新分子。中医药需要敞开胸怀,拥抱现代科学。而不能是,反正我是经验科学,一副“信则灵”的嘴脸。最近国家出台指导意见,所谓经典汉方可以不做临床,直接上市,这十分令人担忧。
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结语

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不管什么药,能治病的就是好药。中西药没有必要对立,而是应该团结在“治病救人”这一共同目标的周围。中药要多吸收现代科学,西药要多用中药的哲学道理思考。希望我们能融合中西药的精髓,探索一条不同的新药研发途径,造福全人类。
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作者简介
谢雨礼,毕业于南开大学化学系,2001年获得中国科学院上海药物研究所博士,曾在美国哥伦比亚大学化学系从事博士后研究。美国期间,在哥伦比亚大学医学院工作(Merck的联合实验室),从事新药的研发和项目评价工作。回国后,先后在制药公司担任多个职务,从事新药立项/CMC项目管理以及市场研究等工作。现担任药明康德新药开发有限公司CMC办公室主任、制剂部运营总管。曾发表学术论文30余篇,获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验,熟悉国际国内法规,政策和市场。

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