原文始发于微信公众号（药时代）：【独家首发】通过药物制剂专利来延长专利保护期
替加环素（Tigecycline），商品名Tygacil，是美国惠氏医药公司（已被辉瑞收购）开发的一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，美国食品药品管理局（FDA）于2005年6月批准上市的新药。2015年，替加环素的全球销售额大约是3亿美元。
替加环素在美国食品药品管理局的橘皮书（Orange Book）列有5个专利。其中，一个专利（RE40183）是替加环素的新化合物专利，另外四个专利（7879828, 8372995, 8975242, 9254328）与药物制剂，药物晶体结构有关。新化合物的专利在2016年4月9日已过期，但另外4个专利的有效期是在2026年-2030年。也就是说，通过申请药物制剂和晶体结构的专利，替加环素又多得到了10-14年的专利保护期。这是一个通过药物制剂专利来延长专利保护期的比较成功的例子。
仿制药公司对替加环素的药物制剂的专利进行了挑战，希望能证明这些专利无效，早日让替加环素的仿制药得到批准，进入市场。加拿大的Apotex 公司，在2013年3月，向美国专利局提出了对US 7879828 的双方复审（inter partes review），要求对该专利的有效性重新审查。
US 7879828 的申请日是2006年3月13日，授权日是2011年2月1日。因为专利申请过程中的延误，专利的有效期从2026年3月13日延长至2029年的2月5日。US 7879828包括23个权利要求，都与替加环素的制剂有关。其中有代表性的权利要求1如下：
1. A composition comprising tigecycline, lactose, and an acid selected from hydrochloric acid and gentisic acid, wherein the molar ratio of tigecycline to lactose is between about 1:0.2 and about 1:5 and the pH of the composition in a solution is between about 3.0 and about 7.0.
权利要求1中的制剂是注射液，包括替加环素，乳糖，和盐酸或龙胆酸。替加环素稳定性较差，其溶液在碱性条件下容易氧化降解，在偏酸性条件下会发生差向异构体化。US 7879828的专利性在于使用偏酸性条件来降低替加环素氧化降解，同时乳糖起了在偏酸性条件下稳定替加环素的作用，防止差向异构体化。
在复审中，Apotex 引用了三篇现有文献。第一篇现有文献是中国专利 CN 13900550。
CN 13900550 公布了一种盐酸米诺环素（minocycline）冻干粉针剂，其组成包括盐酸米诺环素，冻干粉支持剂，和pH调节剂。冻干粉支持剂可以是甘露醇，葡萄糖，乳糖等；pH调节剂可以是盐酸，硫酸，乙酸等。米诺环素是一种四环素，而替加环素也是四环素。
另外二篇现有文献是科技论文，讨论四环素在偏酸性条件下的差向异构体化，尿素等稳定剂可以防止差向异构体化。
Apotex提出如果把CN 13900550中的米诺环素用替加环素取代，加上二篇现科技论文讨论的防止差向异构体化，就得到了US 7879828的发明，因此权利要求1等没有创新性。Apotex强调米诺环素和替加环素都是四环素，有二个环是一样的，结构相似。这是专业人员将用替加环素取代米诺环素的一个动机。此外，二篇现科技论文讨论防止差向异构体化，CN 13900550公布如何增加米诺环素稳定性，防止降解。结合这三篇文献，专业人员也会想到用冻干粉支持剂乳糖来增加替加环素的稳定性。
惠氏医药提供了实验数据证明米诺环素和替加环素被氧化的速度不一样，替加环素差向异构体化的速度非常快。这说明虽然米诺环素和替加环素结构类似，但它们的性质不一样，所以专业人员没有用替加环素取代米诺环素的动机。此外，US 7879828本身也包括很多数据证明乳糖和酸性条件二者结合较大地增加了替加环素的稳定性。
美国专利局的复审部门考虑双方的证据和争辩，裁定US 7879828具有专利性（USPTO PTAB IRP2014-00115）。Apotex上诉到联邦上诉法院（Court of Appeals for the Federal Circuit），上诉法院经过考虑后，还是维持了美国专利局的判决（Apotex Inc. v. Wyeth LLC, App. No. 15-1871 （Fed. Cir. August 16, 2016））。
此案例有三点值得关注：1. 合理地利用药物制剂专利可以延长药物保护期，US 7879828使替加环素地专利保护期延长了近13年；2. 在证明专利创新性时，实验数据起很大的作用，替加环素差向异构体化的速度快等数据对惠氏医药胜诉帮助很大；3. 专利诉讼，专利有效性分析时，考虑的现有文献范围非常广，本案例中最重要的文献是中国专利CN 13900550，Apotex和惠氏医药还对CN 13900550英文翻译的正确性有过争议。
山峰主任律师邮箱：feng.shan@szdclaw.com微信：SZDCLaw
专业领域：山峰律师的专业领域包括知识产权法和公司法的业务领域，尤其侧重于美国专利的攥写和申请，知识产权的管理，知识产权争议的解决，和知识产权在商业中的应用。他为多家美国及跨国公司和中国的科研机构申请了上百个专利，其中包括LG集团旗下公司，Sun Chemical，Solidia Technology，Rutgers University，Dongbu Electronics，法国原子能及再生能源研究所（CEA），中国科学院，和苏州大学。山峰律师也有专利诉讼经验，参与了多起专利诉讼案。他代表客户上诉到美国美国专利和商标局的专利审判和上诉委员会（PTAB），负责专利复审(reissue application, ex parte reexamination)。他也给客户通过各种法律咨询，包括如专利有效性，专利侵权，和申请策略等，并提供相应的报告。山峰律师也有公司法方面的执业经验。他为客户提供知识产权尽职调查分析，并协助客户进行跨国技术转让和专利许可，及公司并购。工作经验：自2000年起，山峰律师曾先后在法玛西亚公司（现为辉瑞公司）和生物制药公司Biogen从事科研工作六年，在全球十大律所之一的Dentons律师事务所从业八年多，积累了广泛的科研，知识产权法和公司法业务的经验和能力。山峰律师持有波士顿的新英格兰法学院的法学博士学位，美国莱斯大学和中国科学院上海药物研究所的理学硕士学位，和苏州大学的学士学位，并拥有美国马萨诸塞州，华盛顿特区，以及美国专利商标局的执业资格。
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