正文共:2728字 6图
预计阅读时间:7分钟
作者 |菜一碟
文章来源 | 药时代公众号
封面图来源 | pixabay
“颠倒”的股市
2023年7月19日,Alnylam刚在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了zilebesiran的1期研究结果。(目前zilebesiran处在临床2期阶段)
几天后(7月24日),Alnylam便与罗氏联合宣布,双方达成合作协议,共同开发和商业化 zilebesiran。
根据协议,Alnylam将获得3.1亿美元的预付现金,并有资格获得额外的巨额短期付款,包括后续的开发里程碑付款,以及监管和销售里程碑,协议总金额达28亿美元。
商业化方面:在美国市场,Alnylam与罗氏共同商业化,利润平分;在美国之外,罗氏拥有独家商业化权益,Alnylam获得低两位数的销售分成。
后续开发方面:Alnylam将领导zilebesiran首个适应症的开发计划,所有成本Alnylam(40%)与罗氏(60%)共同承担,罗氏可以主导关于zilebesiran其他适应症的开发。
乍一看,这对Alnylam重大利好。zilebesiran的作用机制不算新,联合目前最佳治疗方法(SOC)能否做出数据优效还存在不确定性,加上做的是outcome study,更加费时费力。
如今谋个金主,公摊风险,岂不美哉?
补充说明:Alnylam在新闻稿中提出将开展心血管结果试验,这就是一种outcome study,用于评估药物对心血管事件(如心梗,卒中等)。因为涉及更多的变量和影响因素,需要收集更多的数据和证据,分析更复杂的关系和机制,所以outcome study通常比其他临床研究更费时费力。
无法独享的“重磅炸弹”
追本溯源,先要了解zilebesiran这款产品。
这是一款新型的皮下注射RNAi疗法,作用机制为抑制血管紧张素原(AGT)的产生。
zilebesiran可以通过精准的肝细胞递送技术,特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ,抑制其翻译,从而长期抑制肝细胞合成 aGT,同时不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。
补充说明:肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),是高血压发生发展的关键机制之一。AGT是RAAS的上游前体,该级联在血压(BP)调节中的作用已得到证实,抑制AGT具有公认的抗高血压效果。
可以理解为直接砸锅,让肝细胞体验一下什么叫做“巧妇难为无米之炊”。
又因为是通过RNAi技术直接阻断RAAS的上游通路,所以zilebesiran具备两点特性。
(1)超长效。这里的“超长效”,不同于常见的降糖周制剂。zilebesiran的作用周期长达6个月,妥妥的高血压患者福音。
想象一下,高血压患者再也不用配伍3,4种药,天天吃,顿顿吃,只需一针,能管半年,多夸张。
其原理在于,zilebesiran在肝细胞递送时进行的化学修饰,可以帮助该药在肝细胞中长期存在。
(2)绕开耐药机制。目前科学界提出高血压耐药的其中一个机制为RAAS-escape,即抑制AT1R(血管紧张素II受体1型受体)可能会使AGT表达量提升;而zilebesiran直接作用于降低AGT的表达,理论上便可直接绕过耐药机制。
根据其临床1期的试验结果,zilebesiran也展现出了良好的有效性与安全性。
有效性方面:Zilebesiran一次治疗可以有效降低血浆AGT水平,6月内AGT血清水平平均下降90%以上;血压控制方面,6个月内收缩压(SBP)基线平均下降20mmHg;持续降压24h,稳定性良好;且血管紧张素II与醛固酮同步降低。
安全性方面:107 名受试者中,有 5 名受试者出现了轻微、短暂的注射部位反应。未发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。
虽然只是1期临床试验结果,样本量与研究时间有限,但zilebesiran已经展现出了“重磅炸弹”的潜力,毕竟长达半年的控制时间太过诱人。
更何况Alnylam之前还有成功案例。
2013年,Alnylam将长效降脂siRNA 疗法Inclisiran(leqvio)出售,一经转手来到诺华手中。
Inclisiran于2020年12月在欧盟首次获批,于2021年12月获FDA批准上市(是目前唯一一款获FDA批准上市的小核酸药物),又于2023年7月10日获FDA批准新适应症。
现如今,Inclisiran已在诺华手中发光发热,2022年,Inclisiran销售额达到了1.12亿美元。
根据诺华刚公布的2023半年报,Inclisiran上半年销量增长了近3倍(+293%),达到1.42亿美元。
刚进入美国市场,还在拓宽适应症前就有如此销量,可见其市场潜力巨大,已充分展现“重磅炸弹” 之资。
面对“前者之鉴”,投资者们也表示不解,害怕昨日重现,无法独享的“重磅炸弹”,事后总会惋惜。
退一步讲,license out没有问题。至少要保留完整的美国权益吧,把最大一块蛋糕分出去,而且3.1亿美元预付款,值吗?(诺华可是花了97亿美元并购得来leqvio)。
在加上,Zilebesiran的预定时间再度拉长,2024年才启动2期临床,还要做outcome study,不确定性加强,投资者当然要减持掉相应的风险预期。
这对Alnylam而言,或许不再是往左走还是往右走的问题,而是考虑如何长久发展,往前走。
从“Alnylam 5×15”到“P5x25”,不断加强的5年计划,引领着Alnylam的不断成长。或许Alnylam知道,做药只有0和1,唯有成功才能支持前进,“重磅”分享出去又何妨,慢一点终究也能爬上山顶。
参考资料: 1.罗氏官网 2.Alnylam官网 3.雪球 4.打 1 针管半年,超长效降压药来了?NEJM 最新结果发布(丁香园) 5.超30亿美元!罗氏引入Alnylam的高血压RNAi疗法Zilebesiran(南方财经) 6.其他公开资料
精彩推荐
吉利德这CD47的疗效,咋说没就没了呢…
「神药」的神奇「副作用」!DS-8201恢复视力,PD-1让白发变黑!更有伟哥、二甲双胍、阿司匹林、青蒿素,欢迎补充!
百济神州PD-1有望欧盟上市,在美获批还会远吗?谁的PD-1能率先出海?
据研究,这能提升20%新药开发成功率和50%患者招募率,以患者为中心的临床试验获益明显
点击阅读原文,与药时代一起快乐学习!
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权