原文始发于微信公众号（药时代）：关于FDA优先审评券（Priority Review Vouchers）您应该知道的一切！
关于FDA优先审评劵（Priority Review Vouchers）您应该知道的一切！
Regulatory Explainer: Everything You Need to Know About FDA’s Priority Review Vouchers
Alexander Gaffney, Michael Mezher
http://www.raps.org/Regulatory-Focus/News/2015/07/02/21722/Regulatory-Explainer-Everything-You-Need-to-Know-About-FDA%E2%80%99s-Priority-Review-Vouchers/
自2007年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了一系列特殊的优先审评券，拿到优先审评券的企业可以加快其任何一项新药的审评。这些审评券是什么，为什么FDA会颁发，社会又怎能从这些优先审评券中获益？大家可以从我们近期有关优先审评券制度的监管政策分析中找到答案。
（1）颁发给Paxvax Bermuda有限公司以批准霍乱疫苗Vaxchora的优先审评券；
FDA优先审评券（Priority Review Vouchers, PRV）项目是关于药物研发，特别是关于研发过程中的成本和药物所治疗的适应症。
药物研发既耗时又费力。假设药物研发成功，药物的研发成本，也要几千万到十亿美金不等。在美国，进入临床一期实验的十个新药中只有大概一个药物最终获批。对于某些很难治疗的适应症，比如中枢神经系统疾病，成功的概率甚至更低。
药物获得批准所花费的时间是另一个重要因素。在送往管理部门审评之前，药物公司通常要耗时数年甚至数十年才能研发一个新药。一旦FDA开始药物审评，审评员平均还要用上一年多的时间才能最终批准药物上市。
首先，假设你拥有一家制药公司或者生物制药公司，你公司希望研发一款药物。药物研发所需的时间和成本意味着你需要向私人投资者或者流通股股东筹资。投资者一般在所投资的项目上需要获得收益，以之作为对最初投资的回报。大多数公司是通过销售批准药物的方式获取收益，这些收益或者直接由消费者支付、或者由保险公司 支付、或者由政府建立的医疗保险来支付。
这是研发药物的公司遇到的问题，这些问题总体来说分为两种类型：一种是治疗受忽视的热带性疾病，一种是治疗罕见病的孤儿药，第一种情形是指，药物批准上市后，由于热带地区太贫穷以至于无法收回研发成本；第二种情形是市场存在，但是大概只有数百个病人，如果没有较高的定价，由于人数太少以至于不能收回研发的成本。
换句话说，如果一个公司希望尽可能的挣到钱，研发治疗罕见病或者热带疾病药物是不大可行的。
此外，研发治疗罕见病或者受忽视疾病的药物的难度有时不是成比例增加的。在西方国家，最突出的疾病的研究是由国家组织如美国国立卫生研究院（NIH）或者公共健康基金赞助的，这些疾病因此可以受益。这类研究通常是通过帮助企业了解所研发疾病治疗方法的疾病病理学，从而有助于加速药物研发。希望研发罕见病或者热带疾病治疗方法的企业需要更多地参与研究，即使不能参与全部研究，至少参与该类疾病的早期研究。
1984年通过孤儿药法案以后，美国已经开始认识到，激励机制可以促进新药物研发，改善过去缺医少药的情况。根据孤儿药法案，对于已经获批的治疗“罕见病”的药物，公司有资格获得数年额外的市场独占权，在此期间，FDA不得批准任何仿制药。这就允许公司有额外的时间来收回其研发成本，并有可能扭亏为盈，这就给了企业生产治疗罕见病药物的动力。
迄今为止，这些激励措施已被证明非常受欢迎。孤儿药法案通过以前，被批准的治疗罕见病（在美国影响人数少于20万的疾病）的药物很少。例如在1984年，只有三个“孤儿药”被批准。 而2014年，有49个孤儿药产品获得批准。
FDA审评药物的方式是不同的。FDA审评多数药物时，是根据“标准”的审评时间，即FDA最终决定之前，有10个月的时间审评药物。然而，当FDA要求赞助商提交新信息时，审评将暂停计时，这种情况会将审评过程延长几个月。
但是，对于某些药物，为了让产品尽快上市，FDA会加快监管审评的速度。
用于治疗“严重疾病”或“证明对安全和疗效上有显著的改进潜力”的药物，可以通过FDA的优先审评指定通道接受审评。根据FDA指南中的解释，通道允许FDA仅在6个月内完成审评，而不是标准的10个月。
FDA的优先审核过程对于企业和患者都是非常有益的。对于患有严重疾病的患者，快速审评意味着他们有机会获救，或接受改进治疗。对公司而言，他们可以更快地让产品上市，并开始回收他们巨大的研发成本。
FDA的优先审评券，有两种类型，是一种奖励措施。它旨在激励制药公司去研发某些疾病的新疗法。这些疾病由于研发成本或市场潜力的缺乏难以吸引制药公司的兴趣。
为了达到这样的目的，企业被给予一种特殊的凭证。这种凭证可以使得他们公司任一品种的药物进入FDA的优先审评系统。
听起来有点意思。优先审评券项目的历史是怎么样的呢？
优先审评制度是2006年3月在《Health Affairs》杂志中发表的一篇文章中首先提出来的。
文章的作者是杜克大学的David Ridley, Henry Grabowski 和 Jeffery Moe。
在他们的文章中，他们提出“为发展中国家研发药物”，特别为被忽视的热带疾病创建一种优先系统。作者辩称这些疾病缺乏足够的研发激励机制。
他们口中的这种“奖赏”可以有两种使用的方式。它可以被接受者自己使用，或者可以卖给那些想让自己的药物在6个月内完成评审的公司。
稍后，这种首创的概念引起了Sen Sam Brownback （R-KS）的注意。他曾致力于将第一个凭证制度引入一个名为《食品药品管理复兴法》的法案。这个法案最终于2007年通过并重新命名为《食品和药物管理局修正案（FDAAA）》。
食品及药物管理法修正案1102章，“为鼓励开发热带疾病的治疗方法进行优先审评”产生了针对被忽视的热带疾病的优先审评券。
法规以及后来的指导原则指出，任何用于治疗以下热带疾病的药物都可被颁发一个可转让的优先审评券。
《食物及药品管理法修正案》同时授权FDA在名单中添加“任何在发达经济体无明显市场，但严重影响低收入及边缘化群体的其他传染性疾病”
2014年12月，立法机构在凭证许可疾病名单中增加了几种病毒，包括Cuevavirus，五个埃博拉病毒株以及两个马尔堡病毒株（具体细节下文详述）。2015年8月，FDA第一次行使其授权，向被忽视热带疾病清单中添加了查加斯病和脑囊虫病。
有，但是有些限制在后来的立法中被剔除了。比如，FDAAA最初要求制造商在计划提交新产品凭证申请的至少365天之前通知FDA。这项规定影响了新药研发进度，结果降低了凭证对很多公司的用处。因为有些公司只有得到研发后期的结果（三期临床）才能决定是否提交新药申请。
FDAAA的另一个限制是凭证只能够买卖一次。虽然2008年的FDA指导原则允许公司买卖凭证的期权，但是对于购买者的最大风险是：如果一个公司购买了一张凭证，却不能再卖掉它。比如说一个公司唯一的药物产品在他使用凭证之前就失败了，那这张凭证就白费了。
第三种限制（如果可以被称作限制的话）就是使用凭证的费用。FDAAA规定，FDA可以在正常新药申请者费用之外，加收进行优先审评的费用
从FY2011第一次征收优先凭证使用费开始，使用费一直在最高528万美元（2012）和最低232万美元之间。
目前，只有一种其他类型的凭证：罕见儿童疾病优先审评券。
罕见儿童凭证是FDA安全和创新规定（FDASIA）下在2012年创立，是专门针对儿童罕见疾病额外的治疗需求。
FDASIA 908款定义“罕见儿童疾病”为“主要发病与出生到18岁的个人，包括常称为新生儿，婴儿，儿童和青少年的年龄段，”和根据联邦法规是罕见性疾病（在美国20万或以下）。
除了几个例外外，罕见儿童凭证与热带疾病凭证系统非常相近。也许，最明显的区别是使用当儿童凭证最初通过时相对简单。不像热带凭证需要在使用前需提前365天通知FDA，罕见儿童凭证只需提前90天。
另外一个关键差别：罕见儿童凭证可以无限次转让（卖出），而热带凭证只可以卖出一次。
然而，到2014年12月，在“增加埃博拉至FDA优先审评券计划规定”后这两个区别已经没有了。热带凭证可以使用前90天并且无限次转让。
不是所有的区别都没有了。一个鲜为人知包含在FDASIA规定的条款限制FDA授予只是少数几个（最少三个）儿科疾病凭证。
在从秘书处颁发第三个罕见儿童疾病优先凭证开始计算的一年的最后一天后,（FDA）也许不能颁发任何优先审评券。
美国食药监局在2015年3月17号对这种第三类罕见病颁发了审评券，同时相应地根据其罕见病药物批准政策对Asklepion制药生产的胆酸胶囊颁发了凭证，美国食药监局罕见儿科疾病的优先审评券项目将在2016年3月17号正式停止除非国会采取进一步的行动。
这表示对于这个项目的麻烦而言可能会变得更加紧迫，特别是当国会准备重新审视食药监局在2015和2017年的改革法令的情况下
食药监局已经授予了一共9种优先审评券，6种是针对儿科罕见性指标物以及3种是针对热带疾病的治疗。
和那些获得审评券的拥有者一样有趣的事情是这些审评券目前的动态。
截止目前，只有两种优先审评券已经被投入使用。在2011年诺华使用了审评券。这个批文有两年的优先权去对Ilaris进行检验，使得诺华成为第一家同时获得并且使用优先审评券的企业。然而诺华的标并没有成功——他们在六个月评审窗口开放期内获得了回应，但是申请却被否决了。第二种被使用的优先审评资格被赛诺菲和再生元在2015年破天荒的交易中从biomarin那里购买了一个审评券之后就被收回了。不同于诺华，赛诺菲和再生元从他们的批卷中找到了成功之道，并且见证了他们治疗胆固醇类的新药 praluent在2015年7月24号获得批准
也许目前这些凭证最吸引人的部分就是他们所具有的定价权。BioMarin’s的批文，破天荒的卖出了六千七百万美金。几个月后 吉利德科学花了一亿两千五百万美金购买了Knight Therapeutics’的审评券。在2015年的五月，赛诺菲又创纪录的花了两亿四千五百万购买了另外一个凭证，同样2015年8月安博维再次打破记录，他们花费三亿五千万美金购买了起初颁发给United Therapeutics.的凭证
2016年7月吉利德在证券交易委员会的文档中披露了它以前购买优先审评券的事。然而是从哪家单位购买的以及购买了多少依然还是未知数。
使用优先审评券固有好多风险。首要的也是最明显的是FDA没有义务批准一个使用优先审评券的产品。FDASIA和FDAAA规定，FDA只需在六个月内作出决定。当诺华被证实第一次使用优先审评券时，FDA不一定批准一个产品，仅仅是因为它的赞助者使用了一个审评券。
优先审核可能会加快一个好药进入市场的速度，但是也不会让一个不好的药物免于被拒绝。况且，对于没有成功使用优先审评券的企业，由于获得和使用这个凭证的高昂成本，失败的代价会是特别高的。
其他的鲜有人知的局限性是，FDA声称实际上他们并没有被要求在六个月内审核所有提交的使用优先审评券的药物。正如FDA热带病券指导中所阐述的，对于赞助商的新药产品，他们不能“确保六个月审核”。
“我们相信这部分的目的是，使用优先审评券的药物应该被看作其他任何优先审核药物。因此，这些申请者会被放在优先审评组。这个机构已经致力于六个月内完成90%的优先审评。”
“虽然FDA的目标是对于一个新分子实体60天存档期后6个月内对申请采取行动或者如果不涉及新分子实体的话，从收到申请日起，六个月内对申请采取行动，但是FDA不保证这个时间框架。注意，这里的“采取行动”意思是FDA的目标是在这个时间框架内完成存档申请的审核，出具批准文件或完成反馈信；它并不意味着申请会在这个时间框架内被批准。“
使用优先审评券有好多风险。首要的也是最明显的是FDA没有义务批准一个使用优先审评券的产品。FDASIA和FDAAA规定，FDA只需在六个月内作出决定。当诺华被证实第一次使用优先审核凭证时，FDA不一定批准一个产品，仅仅是因为它的赞助者使用了一个凭证。
2014年以来，美国国会议员为了进一步激励抗击埃博拉病毒和其他一些相关的病毒，对热带病优先审评券项目采取了重大变革。
这些变革是在大卫·雷德利(优先审评项目的创始人之一)的专栏中提出的刺激措施部分。他提出添加“其它传染病”到有资格获得凭证的疾病名单中。虽然FDA已经允许通过法规程序来添加更多的疾病到凭证名单中。但立法机关表示，他们担心这一过程会拖太久，甚至可能到埃博拉疫情结束时都无法完成。
2014年12月16日，奥巴马总统签署了添加埃博拉到FDA优先审评券项目法案的法律条文。该法律条文对被忽视的热带病凭证项目做了一些微妙的但很重要的改动。
首先，该法律允许公司在向FDA通知他的新药申请意图的短短90天后， 就可以使用热带病凭证。在此之前，公司必须在365天之前事先通知FDA。
其次，该法律允许热带病凭证可以不受次数限制的转卖。在此之前，FDA曾解释该法令只允许凭证转卖一次。
第三，该法律添加了“纤维病毒”的疾病类别，该类别包括埃博拉病毒的五种，Marburgvirus病毒的两种和Cuevavirus的单种，也就是Lloviu病毒。
第四，该法律允许FDA“通过指令”而不是“通过法规”，添加任何新的病毒到热带病凭证的资格疾病名单中。这一改动将允许FDA更快地进行变革，从而避免冗长的联邦法规的“通知和意见”的规定。
首先，对优先审评券项目是否确实会激励药物研发存在质疑，甚至可以说，优先审评券对于研发出新产品的公司来说，只是扮演了赠品的角色。作者Bernard Pécoul and Manica Balasegaram在2015年1月发表在Public Library of Science的文章中说，已经看到Knight Therapeutics取得了热带病的优先审评券，其它公司及实体为获得热带病药品的批准已经做了非常多的研究工作。
group Medicines san Frontiers 在优先审评券项目上征收类似的索赔，并称应要求获得优先审评券的公司证明为取得药品批准已经进行了必要的研究工作。
其它专业人士，包括Drugs for Neglected Disease Initiative’s (DNDi) 的Rachel Cohen注意到，优先审评券项目实际上并不要求公司出售药品。在其它情况下，David Ridley说有些公司因希望获得一张优先审评券而可能为美国外上市的热带病药品申请注册批准。
优先审评券项目也不要求优先审评的药品是能够负担得起的。David Ridley曾建议公司报告从FDA获得优先审评药品的负担能力，并呼吁这些公司自发确保对于需要的人们来说这些药品是可以负担得起的。
还要一个更根本的问题：这些药品并不是为可能获得优先审评券而进行研发？而优先审评券的拥护者却认为优先审评券为公司考虑研发新药起到了很大的激励作用，没有证据显示这些药品不会被研发出来。
不幸的是，还不能确定FDA的优先审评券项目是否有产生影响。正如本文一开始提到的一样，研发新药常需要花费十年时间，任何基于优先审评券体系进行的药物研发都未做数年的评估。近期在Public Library of Science中公开的一项研究估计FDA在2016至2018年间将发放5至6张优先审评券。
在另一项由Aaron Kesselheim在08年发表的新英格兰杂志批评中指出，凭证项目只用来评估新药成分，却忽视了新型革命的潜在用处。
“结果是，一个在热环境下容易降解、需要一天服用六次的有效抗疟疾新药能够得到凭证资助，但是却没有任何一个凭证会颁发给一个后续可以帮助药物在贫瘠条件下能更有效发挥作用的配方。”他写道。
Kesselheim也注意到了一个，也是其他专家提出的广泛的关注，优先审评过程对于没有紧急需要的药物是不合适的。“凭证系统能够让低或者没有临床紧急需求的药物加快审理，但也有可能导致FDA没有经过充分评审就导致药物批准上市。”
没有。尽管在2010年9月的Lancet杂志作David Ridley曾经提议建立一个欧洲凭证制度用以加快药物以及定价及补偿决定。 这个提议还没有被接受。
还有其他疾病有可能被FDA加入其有资格当选、易被忽视的热带疾病名单吗？
WHO 近日号召政府增加投资来对付被忽视的热带疾病。
2015年8月，FDA第一次履行职能将查加斯病和脑囊虫病加入其有资格当选、易被忽视的热带疾病名单。
其名单上的很多药都已经被归在FDA易被忽视的热带疾病列单上，但有些不是：
伴随着埃博拉病毒，查加斯和其他药物加入名单，国会和FDA则很有可能会着眼于把其他疾病诸如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV),基孔肯雅病，禽流感病毒和其他被认为有可能会危害美国国家安全的疾病也加进名单。
是的。在现在被美国众议院审查的立法中(21世纪治愈法案)，罕见儿童疾病优先审评券系统只能够延长三年（到2018年12月3号）。
另外，该立法提出提高申请凭证的要求。只有少数致命的儿童疾病才有资格申请凭证，并且一个不能针对一个疾病获得两个凭证（比如拿到热带病凭证和儿童凭证）。
(1) Guidance for Industry: Tropical Disease Priority Review Vouchers
(2) Guidance for Industry: Rare Pediatric Disease Priority Review Vouchers, Guidance for Industry
我们向原作者表示衷心的感谢！
衷心感谢谢博士推荐原文！
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