那些让“魔力子弹”继续飞行的胰岛素猎药人

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懒洋洋的午后,老杨百无聊赖的刷着新闻,一则消息突然使之眼前一亮,顿感困意全无!消息写到:

那些让“魔力子弹”继续飞行的胰岛素猎药人
央广网北京5月15日电,在发现胰岛素的百年之际,口服胰岛素的研究进展令人振奋。口服胰岛素胶囊(ORMD-0801)颠覆传统,突破诸多技术难关取得的新进展。与会专家称,100年前胰岛素的发现彻底改变了糖尿病无药可治的局面。然而现有的胰岛素给药方式均是注射给药,存在低血糖、体重增加以及依从性差等不足,从而限制了许多患者的使用。正因为如此,在过往的一个世纪里,国内外学者对非注射性胰岛素的追求从未停止。在口服、颊黏膜、舌下、鼻腔、吸入、皮肤等给药途径方面都进行了探索,然而探索之路颇为坎坷。


上海交通大学医学院附属瑞金医院院长、中国工程院院士宁光说道,“口服胰岛素胶囊模拟了人体生理分泌胰岛素后的路径,可以通过肠道吸收,直接进入到肝脏,更加符合生理的状态。它的出现有助于患者尽早起始胰岛素的治疗,并提高患者的依从性,从而更好地控制血糖波动,延缓并发症的发生和进展,对提升糖尿病患者的生活质量有很大帮助,对糖尿病的治疗策略有着积极的影响。”目前国内36家医院在瑞金医院宁光院士和王卫庆主任的带领下进行口服胰岛素胶囊Ⅲ期临床研究,其中合肥天麦生物科技发展有限公司(天麦生物)的天麦生物口服胰岛素胶囊(ORMD-0801)目前Ⅲ期临床试验项目入组已结束。


作为国内近1.3亿糖友中的一员,老杨对胰岛素也是爱恨交加,不注射,说话都带着甜味。注射,用葛大爷的话说那就是“麻烦”。有人说吃药也行啊,来我们看下2020年目前国内胰岛素占据降糖药的市场份额

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数据来源:公开资料整理


没错,半壁江山,现在知道老杨的眼睛为什么会亮了吧。
既然说到胰岛素,感兴趣的话一同探一探它的古往今来,来龙去脉吧。

   20世纪初利来与胰岛素的创世之约


首先我们回到long long ago,这个故事要从1897年说起,当时拜耳刚开始销售阿司匹林,赚得盆满钵满。这种合成药物的成功让制药公司看到了原创合成药的无限商机。随着20世纪的到来,制药公司纷纷成立研发团队在分子库中搜寻有用的化合物,美国的几家制药公司也投入其中,礼来是最早的几家公司之一。作为公司第三代掌门人,伊莱·礼来非常羡慕拜耳在德国取得的辉煌成就,他决定让自己的公司也参与药物研发。

1919年,礼来聘请了一位名叫亚力克·克劳斯的科学家负责寻找潜在的新产品机会。克劳斯开始研究为哪种疾病研发新药最有前景,很快他将目标锁定在一种当时无药可医的疾病上:糖尿病。

早在公元前2000多年,印度医生就发现蚂蚁特别喜欢某些病人的尿液,同时代的埃及手稿也有记载某些病人“尿量太大”。这是关于糖尿病症状最早的记录。印度人将该疾病称为“蜂蜜尿”,希腊人称之为“多尿症”,因为病人会过量排尿。1675年,一位英国医生又为该疾病的名称添了一个拉丁词“甜味”。如今,这种病被称为Ⅰ型糖尿病。

克劳斯刚加入礼来时,糖尿病患者一般在确诊的一年之内就会死亡。在“蜂蜜尿”首次被记载的4000多年后,这种病依然无药可医。克劳斯希望改变这一切。

幸运的是,对于哪种药可能对糖尿病有效,有一种被广泛接受的观点,这种观点来自一次偶然事件。1889年,两位欧洲医生约瑟夫·冯·梅灵和奥斯卡·明科夫斯基在开实验测试胰腺功能中发现狗的胰腺会分泌一种激素,能控制动物体内对葡萄糖的代谢,这种激素就是我们今天熟知的胰岛素。

基于梅灵和明科夫斯基的研究成果,科学家们推断只要给糖尿病人注射胰岛素就能治好这种疾病。但是难题卡在了提取上,直到弗雷德里克·班廷的出现。

1921年,在多伦多的炎炎夏日里,班廷和年轻的助理查理斯·贝斯特开始了猎药人惯用的杀手锏—-试错,无数次后,有了不小的进展,但提取出的纯度和量产让他们伤透了脑筋,正在无计可施的时候礼来公司介入了。克劳斯听了班廷在耶鲁大学的讲演后向其伸出了橄榄枝。

在礼来的支持下,很快在多伦多综合医院里寻找到合适的糖尿病人14岁的伦纳德·汤普森做第一例人体试验,幸运的是成功了,汤普森接受了胰岛素注射,尽管胰岛素并不能根治糖尿病,但却将他的生命又延长了13年。以前一旦被确诊为糖尿病,能活一年已经算幸运的了,如今只要每日注射胰岛素,糖尿病人的平均寿命只比普通人短10年。

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1923年,礼来胰岛素首次在北美发售,此时班廷,克劳斯,礼来,胰岛素它们之间谁成就了谁已经不重要了,重要的是汤普森得救了,之后的数亿患者得救了。(附2020年全球销量Top 10降糖药销售额,礼来占了四席就可窥一斑了)


序号

通用名

类别

企业名称

2019年销售额

2020年销售额

同比增长

1

度拉鲁肽

GLP-1

礼来/住友

41.28

53.56

29.75%

2

恩格列净

SGL T2

礼来/BI

33.63

38.54

14.60%

3

索马鲁肽

GLP-1

诺和诺德

18.6

35.1

88.71%

4

西格列汀

DPP-4

默沙东

34.82

33.06

-5.05%

5

利拉鲁肽

GLP-1

诺和诺德

36.3

31.03

-14.52%

6

甘精胰岛素

InsuIin

赛诺菲

33.85

29.91

-11.67%

7

门冬胰岛素

InsuIin

诺和诺德

29.89

28.02

-6.32%

8

赖脯胰岛素

InsuIin

礼来

28.21

26.26

-6.91%

9

利格列汀

DPP-4

礼来/BI

23.43

24.00

2.43%

10

西格列净/二甲双胍

DPP-4

默沙东

20.41

19.71

-3.43%

数据来源:公开资料整理


动物到人、短效到长效—–胰岛素的变身发展史


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第一代胰岛素—-动物胰岛素

当克劳斯获得胰岛素提取方法授权后,迅速调集礼来位于印第安纳州的工厂采购了大量猪和牛的胰腺,为第一代胰岛素的量产做好了准备。礼来拨出20万美元(相当于今天的300万美元)预算用于发展这一项目,一个月后就实现了工业化规模的生产,在100多位科学家的参与下,到了1922年年末,礼来最终掌握了保质保量生产动物胰岛素的可靠方法。这一阶段大概持续了50多年。

第二代胰岛素—-人胰岛素

饱受了半个多世纪的动物胰岛素过敏反应之苦后,1972年一个新的机会出现了。研究病毒的斯坦福大学教授保罗·伯格完成了20世纪最重要的实验之一“基因重组”,随后基因工程药物诞生了。1976年,赫伯· 玻意尔(加州大学生物化学教授)和罗伯特·斯万森(风险投资家)在旧金山开办了“基因泰克”来研发生产人类胰岛素,基因泰克用了一年多时间才分离出人类胰岛素基因,但研发经费消耗非常快,他们急需新的合作伙伴注入资金,在面临礼来和施贵宝二选一时,首先找的是施贵宝,但遗憾的是施贵宝因为判断,错过了药物研发史上最重大的变革之一。当找到礼来时,礼来不敢冒失去整个市场的风险,1978年,礼来同意与基因泰克合作。1982年,人类胰岛素首次面向市场销售。

第三代胰岛素—-胰岛素类似物

密码之门一旦打开,之后也就水到渠成了。20世纪90年代末,人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现,对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化性质和生物学特征,从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。1996年,美国礼来公司推出了世界首支胰岛素类似物—赖脯胰岛素(优泌乐)。2000年法国赛诺菲公司上市首支长效胰岛素类似物———甘精胰岛素(来得时)。时至今日不同公司生产的多种胰岛素类似物不断应运而生。


国内的梦之队及继承者


最后我们回到国内,看看我国胰岛素的执剑者是怎么劈荆斩棘的。


时间切回到1958年,彼时新中国成立还不到10年,经济发展、物质条件都相对落后。英国化学家桑格因为完成了胰岛素的全部测序工作而在这一年获得诺贝尔化学奖,学术刊物《自然》当年发表评论文章说,“合成胰岛素将是遥远的事情”。而在地球另一边的发展中国家中国,上海生化所的一间小屋子里,在生化所所长、年纪稍长的王应睐牵头下,8个30几岁的年轻人正聚在一起讨论“研究什么”。


这是一支中国生化学科领域的“梦之队”。王应睐是英国剑桥大学的生化博士,酶化学家邹承鲁来自剑桥,蛋白质专家曹天钦来自剑桥,核酸专家王德宝是美国约翰·霍普金斯大学的博士后,维生素专家张友端也来自剑桥,蛋白质专家钮经义是美国德克萨斯州立大学的博士,生化专家周光宇是比利时鲁汶大学博士,沈昭文是加拿大多伦多大学博士,徐京华毕业于西南联合大学化学系。


在这场9人会议中,有人提出了向生命科学进军、人工合成蛋白质的想法,并引发了热烈讨论。大洋彼岸的欧美发达国家学者不知道的是,科研设施相对“贫困”的中国科学家们,竟然敢于挑战“人工合成胰岛素”这一在当时看来不可能完成的任务。1958年12月18日,生化所正式确定了人工合成胰岛素项目,并邀请北京大学等单位共同参与研究。通过“”兵团作战”大量的试验设计,在反复的试错后,中国的猎药人最终于在1965年9月17日得到了牛胰岛素结晶。


我国胰岛素市场起步较晚,与国外技术存在差距。目前,国内胰岛素市场主要以进口产品为主,国际龙头诺和诺德、赛诺菲、礼来稳居前三,占据国内70%的市场份额。国内胰岛素主要生产企业有通化东宝、甘李药业、联邦制药、江苏万邦等。


说到通化东宝和甘李药业,不得不提到目前全国最大的胰岛素公司创始人甘忠如博士,甘忠如博士毕业于北京大学生物学系,改革开放初期是第二批由邓小平先生倡导公派留学的中国学生,随后他在密歇根州立大学拿到了博士学位,在美国默克做博士后、高级生物化学家。


1995年回国想在生物医药领域重组基因人胰岛素项目上发展,于是就跟自己以前北大的同学,另一个牛人通化东宝董事长李一奎合作,开始生产第二代人胰岛素。到了1998年,他们就把第二代的重组人胰岛素投放到了市场,这让中国成为全世界第三个能够生产销售重组人胰岛素的国家。当时只有礼来和诺和诺德有同样的产品,赛诺菲的同类产品还没有上市。1998年,甘忠如博士成立甘李药业,做第三代胰岛素的开发。到2005年10月,第三代胰岛素类似物就上市了。


那口服胰岛素胶囊会成为第四代还是第三代+呢?这并不重要,重要的是新一代猎药人还在孜孜不倦的造着魔力子弹,梦想着攻克这个世界性的难题,誓要成为最后的终结者。


参考资料:

资料一:2020–2026年中国重组人胰岛素行业市场供需态势及竞争策略报告

资料二:中国新闻网

资料三:现代医学

资料四:国家药品食品监督管理局,药品生产质量管理规范(2010年修订),2010

资料五:发现新药的人 / (美)唐纳德·R.基尔希,(美)奥吉·奥加斯著。



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END

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