Science子刊:解决毒性问题,Fc优化的CD40激动性抗体可诱导持续性抗肿瘤反应

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撰文 | xiao xia

编辑 | 王聪


据世界卫生组织癌症研究署(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据,膀胱癌癌是新发病例数第十的癌症,2020年全世界估计有57万前列腺癌新发病例,其中大多数为男性,占比达77%。


Science子刊:解决毒性问题,Fc优化的CD40激动性抗体可诱导持续性抗肿瘤反应

2020年癌症新发病例数前十的癌症类型,来源:WHO


大多数患者表现为早期非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。目前的治疗策略是先切除再进行卡介苗治疗(BCG),卡介苗治疗是使用由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗进行膀胱灌注,能够增强巨噬细胞活性,活化T淋巴细胞,通过增强机体细胞免疫功能来引起抗肿瘤反应。但是,高达75%的患者对卡介苗治疗无反应,即使有反应也存在复发与恶化的风险,因此迫切需要开发新疗法。


重组人免疫球蛋白G(IgG)抗体可增强抗肿瘤免疫应答。刺激性受体CD40在抗肿瘤免疫和肿瘤特异性T细胞反应的发展中起着核心作用。人类膀胱肿瘤微环境中CD40富集,这为在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中特异性靶向CD40通路提供了理论基础。


2021年5月19日,美国洛克菲勒大学的研究团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为:Dendritic cell targeting with Fc-enhanced CD40 antibody agonists induces durable antitumor immunity in humanized mouse models of bladder cancer 的研究论文。


该研究发现,膀胱癌的树突状细胞高表达CD40,向肿瘤小鼠模型的膀胱内递送Fc优化的CD40激动性抗体能够促进抗膀胱肿瘤反应,表明该疗法有希望替代卡介苗应用于膀胱癌临床治疗。


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众所周知,抗体由抗原结合部位(Fab)和可结晶部位(Fc)构成。其Fab段可识别游离分子靶点和细胞表面的受体,决定抗体对癌细胞等的特异性识别;而Fc段则决定抗体的效应功能,包括抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)。通过对Fc段的优化增强,能够提高治疗性抗体的效应功能。


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首先研究团队用原位膀胱癌小鼠模型来描述肿瘤微环境,发现树突状细胞高表达CD40,表明CD40在膀胱癌肿瘤中起着重要作用。


研究团队试图使用CD40抗体拮抗小鼠肿瘤中的CD40。与卡介苗治疗相比,CD40抗体导致膀胱肿瘤显著缩小。


CD40拮抗可引起CD8+ T细胞依赖性抗肿瘤反应,因此研究团队使用CD8抗体耗竭小鼠体内CD8+ T细胞,发现CD40抗体的抗肿瘤作用受到很大限制。


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在证明使用小鼠抗CD40抗体进行膀胱内CD40免疫的生物学原理后,研究团队研究了在与临床转化相关的同基因、物种匹配的体内环境中,全人源抗CD40抗体的抗肿瘤治疗潜力。研究团队使用全人源Fc优化的抗CD40抗体进行实验,发现其对肿瘤内CD40的拮抗诱导人源化细胞产生强大的抗肿瘤免疫。


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一代CD40抗体由于其全身毒性而没有被大力推广,研究团队评估了人源Fc优化的CD40抗体的持久性和副作用,发现与卡介苗治疗相比,人源Fc优化的CD40抗体膀胱内递送大大减少了肿瘤体积,并且一直持续减少,小鼠也并未表现出毒性反应,表明该抗体具有很好的临床应用前景。


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总的来说,该研究为用CD40激动性抗体进行膀胱癌治疗的临床转化提供了支持性证据,并确定了CD40驱动膀胱癌免疫应答的重要机制。


原文链接:

https://stm.sciencemag.org/content/13/594/eabd1346



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END

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据世界卫生组织癌症研究署(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据,膀胱癌癌是新发病例数第十的癌症,2020年全世界估计有57万前列腺癌新发病例,其中大多数为男性,占比达77%。


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2020年癌症新发病例数前十的癌症类型,来源:WHO


大多数患者表现为早期非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。目前的治疗策略是先切除再进行卡介苗治疗(BCG),卡介苗治疗是使用由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗进行膀胱灌注,能够增强巨噬细胞活性,活化T淋巴细胞,通过增强机体细胞免疫功能来引起抗肿瘤反应。但是,高达75%的患者对卡介苗治疗无反应,即使有反应也存在复发与恶化的风险,因此迫切需要开发新疗法。


重组人免疫球蛋白G(IgG)抗体可增强抗肿瘤免疫应答。刺激性受体CD40在抗肿瘤免疫和肿瘤特异性T细胞反应的发展中起着核心作用。人类膀胱肿瘤微环境中CD40富集,这为在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中特异性靶向CD40通路提供了理论基础。


2021年5月19日,美国洛克菲勒大学的研究团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为:Dendritic cell targeting with Fc-enhanced CD40 antibody agonists induces durable antitumor immunity in humanized mouse models of bladder cancer 的研究论文。


该研究发现,膀胱癌的树突状细胞高表达CD40,向肿瘤小鼠模型的膀胱内递送Fc优化的CD40激动性抗体能够促进抗膀胱肿瘤反应,表明该疗法有希望替代卡介苗应用于膀胱癌临床治疗。


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众所周知,抗体由抗原结合部位(Fab)和可结晶部位(Fc)构成。其Fab段可识别游离分子靶点和细胞表面的受体,决定抗体对癌细胞等的特异性识别;而Fc段则决定抗体的效应功能,包括抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)。通过对Fc段的优化增强,能够提高治疗性抗体的效应功能。


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首先研究团队用原位膀胱癌小鼠模型来描述肿瘤微环境,发现树突状细胞高表达CD40,表明CD40在膀胱癌肿瘤中起着重要作用。


研究团队试图使用CD40抗体拮抗小鼠肿瘤中的CD40。与卡介苗治疗相比,CD40抗体导致膀胱肿瘤显著缩小。


CD40拮抗可引起CD8+ T细胞依赖性抗肿瘤反应,因此研究团队使用CD8抗体耗竭小鼠体内CD8+ T细胞,发现CD40抗体的抗肿瘤作用受到很大限制。


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在证明使用小鼠抗CD40抗体进行膀胱内CD40免疫的生物学原理后,研究团队研究了在与临床转化相关的同基因、物种匹配的体内环境中,全人源抗CD40抗体的抗肿瘤治疗潜力。研究团队使用全人源Fc优化的抗CD40抗体进行实验,发现其对肿瘤内CD40的拮抗诱导人源化细胞产生强大的抗肿瘤免疫。


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一代CD40抗体由于其全身毒性而没有被大力推广,研究团队评估了人源Fc优化的CD40抗体的持久性和副作用,发现与卡介苗治疗相比,人源Fc优化的CD40抗体膀胱内递送大大减少了肿瘤体积,并且一直持续减少,小鼠也并未表现出毒性反应,表明该抗体具有很好的临床应用前景。


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总的来说,该研究为用CD40激动性抗体进行膀胱癌治疗的临床转化提供了支持性证据,并确定了CD40驱动膀胱癌免疫应答的重要机制。


原文链接:

https://stm.sciencemag.org/content/13/594/eabd1346



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