恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理,降糖药的「破壁」之路…

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

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又是一年除夕到,俗话说得好,每逢佳节胖三斤,春节更是享受饕餮盛宴的最大节日,在此温馨提示:大快朵颐虽好,注意血糖哦。
2023年1月20日,礼来宣布其SGLT2抑制剂Jardiance(中文名:恩格列净,商品名:欧唐静)用于治疗慢性肾病的新适应症补充申请获得FDA受理。

恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理,降糖药的「破壁」之路...来源:礼来官网

恩格列净是由礼来和勃林格殷格翰共同开发/销售的一款新型降糖药,靶点为SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2),通过抑制该蛋白,可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出。
恩格列净于2014年在欧盟和美国获批上市,落后于BMS/阿斯利康的达格列净杨森/第一三共的卡格列净,后两者分别于2012年及2013年获批上市。
不过后来者迅速居于上位,2021年恩格列净以超50亿美元的全球销售额遥遥领先,达格列净为30亿美元,卡格列净市场份额流失严重仅为5.63亿美元。
能有如此爆炸的业绩,主要因为SGLT2抑制剂的应用范围太广,除了降糖,还具有心脏、肾脏获益。明明是内分泌科的专属降糖药,却丝滑破壁,席卷心内、肾内、内分泌三大内科。
 
      心衰

SGLT2第一个革命性改变来自心衰患者的获益,传统降糖药物对心衰患者要么是是负面作用,要么是无获益。

原因可能在于,其作用的器官在肾脏,有利尿、利钠的作用,可以降低心衰患者的心脏负担,同时减重、有利红细胞生成也是潜在原因之一。不过这都无法有力解释其心衰获益,尤其是无合并糖尿病的心衰患者也能从中获益,更是令人称奇。

最早获批心衰适应症的是达格列净,于2020年5月获FDA批准用于治疗患有心力衰竭且射血分数降低的成年人,以减少因心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。

恩格列净紧随其后,在2021年8月获FDA批准心衰适应症。

卡格列净暂未获批。

 

      肾病
相较于心衰,SGLT2在肾病上的获益要更好理解一点。
2021年3月9日,格罗宁根大学的Taha Sen和乔治全球健康研究所的Hiddo J.L. Heerspink在Cell Metabolism 上发表了题为《A kidney perspective on the mechanism of action of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors》的文章,围绕肾脏,总结了目前对于SGLT2抑制剂作用机制的认识,阐述了通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎症反应、纤维化等作用机制,并讨论了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者的获益。

恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理,降糖药的「破壁」之路...来源:上述论文

最早获批肾病适应症的是卡格列净,2019年9月,卡格列净获FDA批准用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡以及心衰住院风险。
随后,达格列净在2021年4月获FDA批准用于治疗慢性肾病(CKD),与卡格列净不同,达格列净的获批没有“合并糖尿病”的帽子,成为独立的肾病用药。该适应症目前也已在中国获批。
此次恩格列净CKD适应症获得受理是基于EMPA-KIDNEY研究,这是迄今为止SGLT2抑制剂针对CKD开展的最大的临床试验,纳入 6600 余例 CKD 成人患者。
2022年3月,礼来/BI宣布试验提前终止,因为获益太明显。
2022年11月,该试验结果发表于《新英格兰医学杂志》,结果显示,与安慰剂组相比,恩格列净组发生肾脏疾病进展或心血管死亡的风险显著降低28%(HR 0.72,95%CI:0.64-0.82,p<0.000001);发生肾脏疾病进展、ESKD或心血管死亡的风险分别显著降低29%(HR 0.71,95%CI:0.62-0.81)、27%(HR 0.73,95%CI:0.59-0.89);发生全因住院的风险显著降低14%(HR 0.72,95%CI:0.78-0.95,p=0.003);安全性良好。

 

      竞争日趋激烈

恩格列净递交CKD适应症的申请以后,有望成为继达格列净之后第二个获得降糖、心衰、CKD三项独立适应症的SGLT2抑制剂。

除了三款经典SGLT2外,其他SGLT2还包括仅在日本获批上市的鲁格列净、托格列净;辉瑞的艾托格列净等。

国内方面,2021年12月,豪森药业的卡格列净首仿获批上市,成为首个国产SGLT2抑制剂;同月,由恒瑞医药自主研发的首个国产创新SGLT-2抑制剂脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市轩竹医药的加格列净目前已递交了上市申请;东阳光的焦谷氨酸荣格列净目前正在临床三期阶段。

 

      总结

糖尿病是个很神奇的疾病,我们已经对其如此了解,但却又迟迟无法根治,以至于出现了十大类、上百种降糖药。

围绕着降糖机制研发的药物也已经越来越不限于降糖本身,逐渐走向泛代谢疾病领域,SGLT2拓展至三大内科,GLP-1进军NASH赛道,甚至还有降糖药已经在探索治疗阿尔兹海默病的潜力。

这也从另一方面证明,我们确实有些束手无策了,不同疾病间的墙壁被不断打破,“曲线救国”都救到别的疾病领域去了。

只能说,人体确实是最复杂的机械,生命科学领域的学者们正在努力摸清这台机械的运作规律,期待有一天能做到字面意义上的“自知之明”。

参考资料:

1、礼来官网

2、重磅综述 | 全面解读SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的作用机制

3、SGLT2抑制剂获益机制:从肾脏说起

4、智慧芽数据库

5、其他公开资料

封面图来源:小品《装修》恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理,降糖药的「破壁」之路...恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理,降糖药的「破壁」之路...

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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