深度 | 出海策略全解析，每一款创新药都需要「量身定制」的临床试验！

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

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根据Pharmaprojects数据库，我们依照重点治疗领域对2022年各国药企在临床阶段新药项目进行分类后会发现，中国、美国、欧洲和日本最拥挤的赛道都是肿瘤领域，在该领域在研新药的占比均超过了30%，其中美国为42%，而中国则达到了惊人的58%。这也恰当地反应了中国药企扎堆开发当下热门抗肿瘤疗法的现状。

令人难忘的2022年已过大半，身处时代变革浪潮之中的我们，能愈发清晰地感觉到制药业的行业格局和世界环境的变化。中国创新药势力在过去几年迅速崛起，填补了国内的市场空缺，甚至“饱和式研发”带来的同质化新药过剩，导致了严重的内卷现象。

出海，成为了消化过量供给、缓解不良竞争、让创新势力健康发展的重要方法之一，新药中外同步上市已逐渐成为常态。据药时代不完全统计，截止2022年8月31日，“官宣”出海进展的中国新药相关企业至少有123家。所以，用“出海正当时”来形容中国制药界的现状应该不过分。

出海的成功与否，已经成为一部分药企发展甚至是生存的“人生大事”。

然而，只凭一腔热血盲目出海并不可取，出海需谋划。为帮助众多药企理清出海策略，抛砖引玉，本文将对4个方面的内容进行探讨：

出海可能面临的挑战
从中美法规的对比看出海机会
立项策略之“精准立项”。
为药品「量身定制」出海方案

出海不易，做好“热身”准备

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出海对大部分中国创新药企来说，仍然是一条鲜有参考、荆棘遍布的坎坷之路。

与MNC签订授权合作等阶段性胜利，难掩中国药企出海整体遇挫的现实。在产品海外上市前的各个阶段，“初出茅庐”的中国“后浪”们都或多或少面临着各种各样的问题和挑战，中国药企出海遇挫的事件也时有发生。

药品出海是一项工序繁杂的大工程，设计出成功的药物分子只是万里长征的第一步。在出海之路上，药企们还将面临多方面的挑战。

立项阶段，需要对于产品的竞争格局、监管政策及最优上市路径进行考量；
临床阶段，从试验方案设计、概念性验证到当地患者招募、供应链保障都需要做好准备；
资本方面，国际资本市场上资源有限，而融资环境又非常复杂，需要有充分的应对策略。

出海面临的挑战花样繁多，核心原因之一在于“陌生”。在面对这些困难与挑战时，国际临床CRO公司由于业务遍布全球，常年与世界各国的临床中心接触，熟知各地法规流程，因而更有经验；另一方面，多年的临床试验设计、执行工作也让其经历过的挑战远超一般药企，使其形成了一套独特的、行之有效的方法论。

单一国家试验数据真的不能被FDA认可吗？

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今年上半年发生了几桩广受业界关注的国产创新药出海事件，其中，单一中国数据能否获得FDA认可成为了被热议的话题。在精鼎医药首席医学官兼肿瘤卓越中心全球负责人Amy Mckee博士看来，尽管这些产品的关键注册研究都是仅在中国完成，并收到了FDA不予批准的完整回复函，但并不能一以断之的将失利的原因归咎于“单一中国数据”这一个问题上。

事实上，根据已经公开的资料显示，这些产品被FDA拒绝的原因，在一些细节上是各不相同的。

Amy Mckee博士，精鼎首席医学官兼肿瘤卓越中心全球负责人，在FDA拥有11年工作经验，是肿瘤卓越中心副主任兼CDER OHOP监督副主任，她还曾担任药物评估和研究中心 (CDER) 血液学和肿瘤学产品办公室 (OHOP) 的产品签字授权代表。她曾管理FDA四个部门，负责对血液病和肿瘤药物及生物制剂进行科学评审和评估，确保产品满足 CDER 的规定。

基于一些公开资料，Amy分析了这些细节上的问题，主要来自五个方面：1、产品的质量和药学研究问题。2、现场核查问题（如因为新冠疫情导致FDA不能进行临床试验或生产现场核查）。3、临床试验设计问题。4、合规问题，包含GCP合规、数据完整性和患者知情同意书等细节。5、临床需求。

前两个问题不过多阐述，临床需求的紧迫性临床需求的紧迫性影响了FDA在审批药品时的灵活性，越是急需的适应症，在其他方面的瑕疵越容易得到“谅解”。

值得一提的是临床设计问题，可以分成三部分。其一是临床试验终点的选择，如在其他相同适应症的产品都选择了OS作为主要终点时，申报产品未选择OS作为主要终点；其二是对照组，未根据美国临实践选择美国当前的标准治疗方案；其三是受试者，不能很好的代表美国患者的人口学特征，这里的人群并不仅仅只人种，还包括了受试者的年龄、性别等特征，例如：试验中的患者比美国患者的平均年龄要小，或者临床试验中主要入组男性患者，而药物针对的疾病在美国男女发病率相当。这样的试验设计也是不能支持药物在美国人群中使用的风险获益评估的。

Amy谈道，有时候药企对受试者的筛选标准过多，导致最终的受试人群与临床实际用药人群相去甚远。FDA特别在2020年更新了最新一版的《关于提升临床试验人群多样性指南》，以让入组的临床试验患者能够更准确反映美国使用该疗法的患病人群。

此外，由于FDA采用的是ICH E17的监管框架，一些ICH E17的指导原则我们也可以参考，值得注意的是，各地监管机构，都越来越关注受试者人群以及种族适应性。

这一点，从中国法规上也能看出。事实上，如果我们对中国法规的理解更加深入，会发现其与各国的监管法规都有相似之处。正如精鼎医药亚太区研发战略咨询技术副总裁李娅杰对药时代所说：“中国本土企业的产品走出去与外国产品走进来，其实遵循着相同的逻辑。” 通过加强对中国法规的理解，可以进一步明确适合药企出海的最优策略。

李娅杰，精鼎医药亚太区研发战略咨询技术副总裁，在制药行业有10多年的工作经验，还曾在前CFDA（现NMPA）的药品审评中心（CDE）担任过九年的高级临床审评员。

为了让中国患者获得全球最先进的创新疗法，国家药监局自2015年以来发布了多项文件或指南，以加速国际化进程。其中最为重要的就是在2020年10月发布的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》。李娅杰告诉药时代，虽然该文件名为“境外已上市境内未上市的药品”，实则适用于所有计划使用全球临床试验数据在华注册上市的药品。

针对使用全球数据支持在华申报的药物，监管机构的审评逻辑是分别针对申报药品在中国的临床需求，药品临床试验数据体现的安全性、有效性及种族敏感性进行评估。在进行种族敏感性评估时，监管机构尤其关注中国的疾病特征、临床实践有否不同及中国人临床试验数据与其他人种是否存在差异。

最后，监管机构会综合上述评估结果针对中国患者的获益/风险比，做出监管决策。简单来说：在有国人数据情况下，且药品的安全性和有效性得到证明后，如果无种族敏感性——予以批准上市；如果无国人数据，但不存在种族敏感性担忧，而药品临床急需——可考虑附条件批准上市；如果非临床急需，又没有种族敏感性数据，则需要在中国开展相应的PK、PD、安全有效性研究。

李娅杰总结道：“我们可以把计划全球申报的药品研发策略简单划分为：全球同步开发路径；特定国家桥接路径；针对某国进行单独开发路径；其他（如豁免路径）等。中国本土企业走出去，或者国外企业走进来，一般都是根据药品全球数据或者现在的研发阶段，以及现有的数据情况来分析到底采用哪种路径更好，所以逻辑是一样的”。

了解监管机构审批药品的尺度及灵活空间后，立项的优选策略也就更加明确了。

对药企的“精准医疗”——精准立项

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立项是根本。所谓巧妇难为无米之炊，选择正确的项目进行开发，不仅在出海的后续阶段都能获得较大的操作空间，也能让公司获得最大的商业价值。精鼎旗下战略咨询公司Health Advances副总裁郑子川先生向药时代展示了一组数据：

郑子川（Gary Cheng），Health Advances 香港办事处的负责人，在肿瘤和心血管病药物方面，以及诊断领域的床旁检测方面拥有丰富的专业知识。他在诺华工作的 14 年间，成功将一款主要的肿瘤药物推向了全球市场。在 BD 工作期间，Gary 在中国、日本、东南亚和印度发掘了 50 多个收购、授权和合作目标，并主导了康尔福盛 (Carefusion) 的大亚洲地区整合工作。主要负责与制药公司、生物技术公司、医疗技术公司和私募股权公司合作。

中国与美欧日差距较大的是胃肠/代谢及中枢神经领域。胃肠/代谢领域方面，中国药企在研新药占比为6%，美欧日分别为9%、10%、11%；中枢神经领域差距更大，中国方面的数据仅为5%、美国为11%、欧洲和日本分别为14%及17%——接近或超过了中国的三倍。

相对于发达市场的药企，胃肠/代谢及中枢神经领域目前是中国药企相对不关注的领域，临床上也有一定的紧迫需求，或许会有更多机会。

郑子川还告诉药时代，立项并无定式，重要的是要根据公司情况，例如财务状况、人才资源配置、优势所在（开发还是商业化）等，建立一套自己的筛选标准。

某种程度上，这也是对药企的“精准医疗”——即精准立项。

筛选标准应包含：药品的开发路径评估，这里涉及到临床试验的期限和患者招募难度；市场评估，即适应症是否对应了未被满足的临床需求；技术成功的可能性、给药系统；选择first-in-class还是best-in-class、me too还是me better；是否拥有合作开发的可能性。

由于标准所含条目众多，很难找到完全满足的药物，所以还需要基于科学和数据，给对应的条目设置记分卡或排名，从而进行综合评价。

使用筛选条目进行初步筛选后，还要再进行深入评估，依据公司的治疗范式，收集KOL对于药品和临床数据的反馈，并根据竞争格局、所有者的资产进行SWOT分析。上述环节都可以由精鼎医药及Health Advances协助完成。

在涉及到出海的项目时，考虑是否合作就十分有必要，郑子川介绍了三种出海形式，药时代将其总结为：自主出海、联手出海、借船出海。【相关阅读：当我们讨论「出海」时，我们究竟在讨论什么？| 药时代出海系列】

由于当下中国创新药出海正处在起步阶段，借助外力是诸多生物科技公司的优选策略，而一款产品的合作可能持续多年甚至超过10年，因此，选择合作伙伴可能不能光看MNC的名气，或是看谁出价高，同样要有一定的策略。

合作伙伴的甄选除了要与公司的目标和需求相匹配之外，与合作伙伴是否契合同样十分重要，这点很容易被忽略。郑子川强调道：“公司文化非常重要，必须跟合作伙伴的企业文化相匹配或一致。”

选定合作伙伴后，要将深思熟虑的合作伙伴作为企业整体战略的一部分。郑子川建议，在合作伙伴挑选上要主动、要趁早，提前想好自己所希望合作的条款和时间规划，尽早和潜在的合作伙伴进行沟通。

为药品「量身定制」出海方案

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在了解法规，选定好开发项目后，如何布局、开展全球多中心临床试验，就成为了重点考量。与前文相似，在临床试验开发上一样要讲究战略。精鼎医药高级副总裁、大中华区负责人兼亚太区生物技术运营负责人徐维君向药时代介绍了精鼎医药在临床试验上的战略思考和开发经验。

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徐维君，精鼎医药高级副总裁、大中华区负责人兼亚太区生物技术运营负责人，拥有超过18年的领导经验和对包括多疗法、全球I-III期药物/生物试验的运营监督以及早期临床开发运营战略的管理经验。

徐维君谈道，Ⅰ期临床试验设计是关键，要么选择在国内开展，要么因为产品的特性等在美国澳大利亚或其他海外国家开展，还有一些不同的临床试验设计，采取的是中美澳三地同步开发。当Ⅰ期结束之后，国际Ⅱ期临床试验会拓展到各个不同的地区，包括美国、中国、亚太或者是欧洲。到了Ⅲ期临床试验，项目会延续Ⅱ期的国家和区域选择或扩展，精鼎医药希望最后能帮助药企做到多国家/地区同时递交NDA。

在这之中会碰到诸多挑战，同时，这些挑战会根据产品特点、临床试验阶段、临床试验地区的不同，以极为多元、多变且复杂的形态表现出来。

为了克服这些多元、多变且复杂的挑战，需要拥有同样多元、适应性强且灵活的执行团队，与各地的监管机构、临床中心、供应商、支持机构及受试者保持密切的沟通，以最短时间解决问题、降低成本并在临床试验中将产品的优势及特点发挥出来。

徐维君表示，考虑不同的环境和不同的治疗方针，在制定临床试验计划书的时候是非常关键的，一定要与CDE、FDA、EMA等监管机构进行战略沟通，把产品特性体现出来，此外还要考虑到患者的入组分配、药物对于不同种族的差异性等问题，找到目前在特定治疗领域上，国内和美国、欧洲不一样的部分。

徐维君在向药时代介绍了一个精鼎医药面对过的真实案例，具体阐述了在开展国际多中心临床试验中将要面临的挑战，以及精鼎医药帮助出海药企应对挑战的方法和策略。

这个案例来自一家拥有坚定出海意愿，但却没有在中国以外地区开展临床试验的经验的biotech公司，由于开发的是肺癌适应症的产品，在试验资源上面临着极为激烈的竞争。精鼎医药负责协助其完成全球三期临床试验，以最快速度上市该产品为核心目标。

为了制定最符合产品的临床试验计划书，选择最适合的试验基地，精鼎医药与各国监管机构进行了反复商讨，这样能让试验结果更易被接受，但同时也导致了试验方案的多次修改，需要大幅增加样本量。

在开展全球临床试验时，挑战出现了，全球范围内还爆发了新冠疫情，引发了供应链危机、患者入组困难、失访、对照药缺乏等问题。同时，针对同一适应症的另一个疗法获批，进一步加剧了招募工作的难度。

为了应对这些挑战，精鼎医药给出了针对性的解决方案。以精鼎医药作为本地申办方在中国以外的地区申报临床试验，寻找当地的供应商，跟当地医院更好的配合以解决受试者面临的困难。并根据疫情的变化，动态选择可开展试验的国家和试验基地，根据各试验基地的要求提供所需的支持。

得益于精鼎医药在各地都有大量的人才和资源储备，尽管在研究过程中增大了样本量，但在疫情处于高峰期的时候，患者入组完成时间也仅比原计划延长了短短的2 个月。

能取得这样的好成绩，与精鼎医药拥有的世界各地资源、全球范围内数千名技术与监管专家以及每个环节强大的执行力都密不可分。

值得特别一提的是，除了持续积累和充分发挥资源、经验，精鼎医药还在临床试验方面勇于创新，从而增加药物获批上市的可能性。

以患者为中心的试验，考虑到患者真正的临床需求和疫情带来的很多特殊性，通过远程入组、去中心化等方式减少了患者的脱落率；真实世界数据试验，帮助药企以更快的速度、更低的成本完成药物的开发；此外，还有适应性设计、精准医学试验等临床试验的创新，都在一定程度上优化了传统的上市路径，并越来越得到监管机构的认可。