默沙东要做出「终结」这个领域的药了？

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2023年3月6日，默沙东披露了两条临床进展。

一条是肺动脉高压新药Sotatercept三期临床试验的全部结果，发布在《新英格兰医学杂志》，这个产品是默沙东2021年并购Acceleron得来的，交易金额115亿美元，有望改变肺动脉高压的治疗现状，去年10月披露三期临床成功的消息引起了不小的关注。

另一条是口服PCSK9抑制剂MK-0616的2b其临床试验成功的消息，并计划于2023年下半年启动3期关键研究，有望成为全球首个口服PCSK9抑制剂。这个产品就不光是改变降脂领域的治疗现状了，甚至有一种降脂领域「终结者」的感觉。

该研究计划入组375人，实际入组381人，年龄18-80岁，中位年龄62岁。分成5组，4个MK-0616剂量组，1个安慰剂组，持续8周。与安慰剂相比，试验组降低LDL-C达41.2%~60.9%，所有剂量组p＜0.001，总体耐受性良好。

降脂领域，天下三分。

此前降脂领域基本成三分天下之势。

最早是他汀类，作为经典降脂药，高强度他汀降脂效果好，但高剂量有肝损伤风险，低强度他汀效果尚可，但对于心血管高危患者不能满足需求。

接着是NPC1L1抑制剂（麦布类），胆固醇吸收抑制剂，也是默沙东首发。最早是当做更安全的新一代口服降脂药开发，但是发现安全性是拉上去了，降脂效果也拉了，最高剂量依折麦布的降LDL-C能力还赶不上低剂量的低强度他汀。好在机制不同，能和他汀联用。

这里要引入一个概念，单纯高脂血症的患者，安全性更重要，降脂可以慢慢来。但是对于冠心病、合并糖尿病、冠脉支架等心血管高危患者，降脂是有一条红线的——必须达到50%的LDL-C降幅。

这些患者最大的问题是血管容易堵，LDL-C不是堵住血管的东西，堵血管的是脂质，它们是往血管壁上运脂质的运输队，与之相反的是HDL-C，往血管外面运脂质。这俩一个堵、一个疏，一个建大坝、一个拆大坝，大坝建着建着就形成斑块了。

过去认为斑块一旦形成就不能消了，只能亡羊补牢。但近年来，有研究表明，LDL-C降幅如果能达到50%以上，一些软斑块是可以逆转的（钙化斑块还是退不下去），而软斑块恰恰是形成血栓的罪魁祸首。

所以，对于那些血管容易堵，有斑块，甚至已经堵过血管的患者，LDL-C必须降到50%以下，同时再满足1.4mmol/L或者1.8mmol/L的指标。

在PCSK9出现之前，能降LDL-C达50%以上的治疗方案有两种：大剂量高强度他汀，中等强度他汀联用依折麦布。

前者肝损伤风险高，后者要多吃一个药。

然后，PCSK9抑制剂出现了。作用机制比较绕：LDL-C的降解是通过LDL-R进行的，PCSK9与LDL-R结合可以阻止LDL-C的降解，而抑制PCSK9就可以阻止它结合LDL-R，解放LDL-R去降解LDL-C。

结果就是，单用PCSK9就能达到50%以上的LDL-C降幅，三药联用堪称降脂天花板。

三分归一统

PCSK9的出现对降脂领域造成了巨大冲击，但因为其价格昂贵，需要注射使用等限制，使得有降脂需求的人群被分成了三类。

1.有条件、有迫切需求、能接受注射的，直接用PCSK9；

2.不能打针，但能抗的住的，用大剂量高强度他汀；

3.不想打针，肝功能又不太好的，用中等强度他汀+依折麦布。

可以看的出来，PCSK9尽管降脂效果很好，但限制也颇多。虽然上市后销售额连年攀升，但连上代“药王”立普妥的车尾灯都看不到。