“CD47单抗”时代落幕了吗?

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“CD47单抗”时代落幕了吗?

“CD47单抗”时代落幕了吗?

CD47合作终止

2023年9月22日,艾伯维已终止与天境生物就CD47抗体的合作协议,该协议在2020年9月3日达成,天境生物已收到2亿美元预付款和里程碑付款。本次合作终止基于此前艾伯维已经停止相关临床研究的决定作出。
2022年1月25日,FDA因发现“不平衡的严重不良副作用”叫停了吉利德CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。尽管在2022年4月试验恢复,继续进行,但依然前途坎坷。
在2022年7月,也就是一年多以前,艾伯维就已经终止了 Lemzoparlimab(来佐利单抗)的另一项临床试验,该临床试验旨在评估 Lemzoparlimab 与口服或静脉注射地塞米松制剂联用或不联用,以及联合抗骨髓瘤方案在成人多发性骨髓瘤(MM)中的治疗效果。
2022年8 月 16 日,艾伯维终止了 Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)的 I 期临床,具体原因未披露,但明确并非涉及任何安全性问题。
MM、MDS和AML都属于血液瘤,是此前Lemzoparlimab乃至其他CD47抗体药物最被看好的适应症类型。尽管2022年8月,天境生物曾与艾伯维修订合作协议,允许艾伯维选择其他CD47管线,但其核心产品的两项核心适应症的临床试验均已终止,天境生物与艾伯维的合作破裂已成定局。
据智慧芽数据:至此,除已经将研发方向转向CD47双抗的信达生物,仍存有一款处于3期临床阶段但动向不明的CD47单抗IBI-188以外,其他挺进3期临床的CD47单抗全部遭遇了重大挫折,旧“CD47单抗时代”可能真的要落幕了……
即便没在做CD47的单抗,我们也能看到二级市场近段时间对CD47抗体研发企业的期待在急速冷却:从前些年还在为几次临床试验终止给CD47这一靶点“找补”,畅谈CD47未来的大好前景;到现如今哀鸿遍野,仿佛CD47再无成药的可能性……
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2023,CD47的至暗时刻
尽管自2022年以来,CD47相关研发受阻的消息不断出来,但好像CD47的至暗时刻才刚刚开始。
对于CD47成药性的怀疑并非近期才出现的风言风语,但2023年有如此多的药企最终决定从CD47中抽身,使这个曾被认为存在成为“下一个PD-1”潜力的靶点深陷争议泥潭。
2023年的第一个月,原先专注于CD47靶点开发的明星biotech Arch Oncology宣布终止其在CD47抗体上的研发工作,公司大部分员工离职。Arch Oncology是最早布局CD47靶点的biotech,也是最早在CD47研发之路上碰壁的企业之一,其开发的第一代CD47抗体Ti-061在2017年就因会造成严重的“红细胞凝集”而中道崩殂。
2023年7月21日,吉利德宣布CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征(MDS)的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。该研究中的安全性数据与已知的magrolimab概况以及该患者群体中典型的不良事件相符。吉利德建议MDS患者停止使用magrolimab治疗。2023年年初,该试验已被FDA叫停,虽然在4月之后恢复进行,但吉利德似乎仍然没有解决核心的安全性问题。
2023年8月10日,凭借CD47管线纳斯达克上市的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白(CD47-SIRPα信号通路的巨噬细胞一端)Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。整家公司转向PD-1 ADC抗体研发。
再加上本次艾伯维/天境生物的合作破裂,在2023年一整年,“CD47-SIRPα”信号通路传来的几乎都是负面消息,与此前艾伯维30亿美元购入CD47抗体开发权益;辉瑞22.6亿美元并购CD47明星biotech时整个赛道的欣欣向荣大相径庭。
“CD47单抗”时代落幕了吗?

成败CD47

CD47这个靶点,危机与机遇并存。
CD47是最早发现的“别吃我”信号。肿瘤通过高表达CD47向巨噬细胞发出“别吃我”信号,阻止先天免疫系统对本该排除的肿瘤发起攻击。如果阻断肿瘤的“别吃我”信号,那么就可以通过人体免疫系统清除肿瘤(如果是阻断巨噬细胞接收“别吃我”信号,就是靶向巨噬细胞上的SIRPα蛋白,也属于阻断CD47-SIRPα信号通路的范畴)。CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达,泛用性极广,一旦成药,则适应症开发拓展潜力巨大。
但可惜的是,CD47在红细胞上也高度表达,导致CD47抗体极易脱靶,促使巨噬细胞攻击正常的红细胞,引起贫血、溶血等严重不良反应,血液毒性成为了CD47抗体迈不过去的一道槛。第一代CD47药物:Arch Oncdogy的Ti-061、新基的CC-90002以及Surface Oncology的SFR231等,均由于严重的血液毒性而被迫终止开发。
后续迭代的CD47药物通过对CD47抗体进行优化,在一定程度上削减了CD47抗体的血液毒性。
最基础的优化思路是选择Fc端为IgG4亚型的抗体。当CD47抗体与靶细胞结合时,其尾部的Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来,与免疫细胞的Fc受体结合,触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。
如果受到召唤前来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞,就会产生抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞,就会产生抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)。为了防止免疫系统过度杀伤正常细胞,选用IgG4亚型的抗体可以削弱结合性,几乎只依靠“别吃我”信号本身来进行调节。
当然也有另外几种相互配合的优化路线,比如直接筛选出对红细胞上的CD47不那么敏感的抗体,再配合IgG4亚型,来降低血液毒性。抑或是像前文所述的Arch Oncology那样,反过来从巨噬细胞下手,阻断SIRPα接受“别吃我”信号。
CD47的失败,也可能不只是CD47一个靶点出了问题,在学界也存在着一种论调:也许整个通过先天免疫系统抗肿瘤的方案都值得再次商榷。
与已经大获成功的PD-(L)1类抗体不同,CD47抗体并不以T细胞作为主要的辅助对象。巨噬细胞和T细胞虽然都是免疫系统里的重要细胞,但它们的分工还是有一些区别,二者的定位类似公安和军队。巨噬细胞是公安系统,在人体各组织中广泛分布,平时处理一些入侵的病原体和衰老或异常的细胞,偶然间产生的肿瘤细胞也包括在内。
但巨噬细胞消灭肿瘤细胞的手段非常有限,在巨噬细胞不“摇人”,也就是唤醒T细胞的前提下,只能凑到问题细胞上慢慢吞噬(ADCP效应)。这导致了尽管阻断”CD47-SIRPα”信号通路后,能够观测到实体瘤的缓解,但是治疗效果并不如治疗分散在人体中的血液瘤效率这么高,所以即便吉利德当初为magrolimab规划了将近20个癌种的适应症,但进展最快的还是血液瘤领域的几个适应症。
并且理论上,由于和红细胞具有较强的结合力,导致真正进入肿瘤的剂量变少,也很可能会导致CD47抗体的疗效进一步下降。即便是做了多方面优化的magrolimab,也避免不了红细胞结合的问题,如果加大剂量,又会进一步加重血液不良反应,造成进退两难的局面。
再加上采用了IgG4亚型的抗体,相当于主动放弃了更有效的ADCC杀伤,疗效还有可能会进一步下降。
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CD47前路几何

人们对于“别吃我”信号依然知之甚少,但目前可以确定,除了CD47之外,人体还存在其他“别吃我信号”的发射源,比如CD24。单一解决CD47的“别吃我”信号似乎仍不足以达成现有的治疗目标。
从更宏观的角度出发,也许除钻研”别吃我“信号之外,如何刺激肿瘤发出”吃我“信号,正向刺激先天免疫系统对肿瘤发起进攻,或许也是一种非常值得开发的药物研发路线。
但CD47也并非到了山穷水尽的局面。
为了在保证安全性的同时维持对肿瘤的杀伤效果,CD47抗体也可以采取双抗技术路线,通过另一半抗体片段带来超额的杀伤。目前依然在研全球一百多条CD47开发管线里,联合的靶点涵盖了PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB……可以说是包罗万象。
此外,药物联用也可以成为另一种行之有效的治疗方案,如果后续的CD47抗体药物可以解决血液毒性问题,即便疗效没有原先所规划的那么强大,也能作为目前已上市药物的辅助治疗方案先一步上市。
沉舟侧畔千帆过,CD47的赛道厮杀依然激烈,“CD47单抗时代”已经落幕,后“CD47双抗时代”正要开始,我们依然可以期待其他后来者的发挥了……
但CD47-SIRPα领域是否会像TIGIT单抗领域一样,因为部分企业的失利造成整个赛道”不信任“,引起多米诺骨牌式的崩塌,就需要时间来证明了。

参考资料

  1. 吉利德这CD47的疗效,咋说没就没了呢……
  2. biospark会议讨论
  3. 智慧芽情报库
  4. 其他互联网公开资料

封面图来源:pixabay“CD47单抗”时代落幕了吗?

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这么多年研发投入无果,这家公司终于有了大动作……

 

 

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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