“CD47单抗”时代落幕了吗？

【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”

药时代的大动作！点进来看看？

CD47合作终止

2023年9月22日，艾伯维已终止与天境生物就CD47抗体的合作协议，该协议在2020年9月3日达成，天境生物已收到2亿美元预付款和里程碑付款。本次合作终止基于此前艾伯维已经停止相关临床研究的决定作出。

2022年1月25日，FDA因发现“不平衡的严重不良副作用”叫停了吉利德CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。尽管在2022年4月试验恢复，继续进行，但依然前途坎坷。

在2022年7月，也就是一年多以前，艾伯维就已经终止了 Lemzoparlimab（来佐利单抗）的另一项临床试验，该临床试验旨在评估 Lemzoparlimab 与口服或静脉注射地塞米松制剂联用或不联用，以及联合抗骨髓瘤方案在成人多发性骨髓瘤（MM）中的治疗效果。

2022年8 月 16 日，艾伯维终止了 Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的 I 期临床，具体原因未披露，但明确并非涉及任何安全性问题。

MM、MDS和AML都属于血液瘤，是此前Lemzoparlimab乃至其他CD47抗体药物最被看好的适应症类型。尽管2022年8月，天境生物曾与艾伯维修订合作协议，允许艾伯维选择其他CD47管线，但其核心产品的两项核心适应症的临床试验均已终止，天境生物与艾伯维的合作破裂已成定局。

据智慧芽数据：至此，除已经将研发方向转向CD47双抗的信达生物，仍存有一款处于3期临床阶段但动向不明的CD47单抗IBI-188以外，其他挺进3期临床的CD47单抗全部遭遇了重大挫折，旧“CD47单抗时代”可能真的要落幕了……

即便没在做CD47的单抗，我们也能看到二级市场近段时间对CD47抗体研发企业的期待在急速冷却：从前些年还在为几次临床试验终止给CD47这一靶点“找补”，畅谈CD47未来的大好前景；到现如今哀鸿遍野，仿佛CD47再无成药的可能性……

2023，CD47的至暗时刻

尽管自2022年以来，CD47相关研发受阻的消息不断出来，但好像CD47的至暗时刻才刚刚开始。

对于CD47成药性的怀疑并非近期才出现的风言风语，但2023年有如此多的药企最终决定从CD47中抽身，使这个曾被认为存在成为“下一个PD-1”潜力的靶点深陷争议泥潭。

2023年的第一个月，原先专注于CD47靶点开发的明星biotech Arch Oncology宣布终止其在CD47抗体上的研发工作，公司大部分员工离职。Arch Oncology是最早布局CD47靶点的biotech，也是最早在CD47研发之路上碰壁的企业之一，其开发的第一代CD47抗体Ti-061在2017年就因会造成严重的“红细胞凝集”而中道崩殂。

2023年7月21日，吉利德宣布CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。该研究中的安全性数据与已知的magrolimab概况以及该患者群体中典型的不良事件相符。吉利德建议MDS患者停止使用magrolimab治疗。2023年年初，该试验已被FDA叫停，虽然在4月之后恢复进行，但吉利德似乎仍然没有解决核心的安全性问题。

2023年8月10日，凭借CD47管线纳斯达克上市的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白（CD47-SIRPα信号通路的巨噬细胞一端）Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。整家公司转向PD-1 ADC抗体研发。

再加上本次艾伯维/天境生物的合作破裂，在2023年一整年，“CD47-SIRPα”信号通路传来的几乎都是负面消息，与此前艾伯维30亿美元购入CD47抗体开发权益；辉瑞22.6亿美元并购CD47明星biotech时整个赛道的欣欣向荣大相径庭。

成败CD47

CD47这个靶点，危机与机遇并存。

CD47是最早发现的“别吃我”信号。肿瘤通过高表达CD47向巨噬细胞发出“别吃我”信号，阻止先天免疫系统对本该排除的肿瘤发起攻击。如果阻断肿瘤的“别吃我”信号，那么就可以通过人体免疫系统清除肿瘤（如果是阻断巨噬细胞接收“别吃我”信号，就是靶向巨噬细胞上的SIRPα蛋白，也属于阻断CD47-SIRPα信号通路的范畴）。CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达，泛用性极广，一旦成药，则适应症开发拓展潜力巨大。

但可惜的是，CD47在红细胞上也高度表达，导致CD47抗体极易脱靶，促使巨噬细胞攻击正常的红细胞，引起贫血、溶血等严重不良反应，血液毒性成为了CD47抗体迈不过去的一道槛。第一代CD47药物：Arch Oncdogy的Ti-061、新基的CC-90002以及Surface Oncology的SFR231等，均由于严重的血液毒性而被迫终止开发。

后续迭代的CD47药物通过对CD47抗体进行优化，在一定程度上削减了CD47抗体的血液毒性。

最基础的优化思路是选择Fc端为IgG4亚型的抗体。当CD47抗体与靶细胞结合时，其尾部的Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来，与免疫细胞的Fc受体结合，触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。

如果受到召唤前来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞，就会产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞，就会产生抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。为了防止免疫系统过度杀伤正常细胞，选用IgG4亚型的抗体可以削弱结合性，几乎只依靠“别吃我”信号本身来进行调节。

当然也有另外几种相互配合的优化路线，比如直接筛选出对红细胞上的CD47不那么敏感的抗体，再配合IgG4亚型，来降低血液毒性。抑或是像前文所述的Arch Oncology那样，反过来从巨噬细胞下手，阻断SIRPα接受“别吃我”信号。

CD47的失败，也可能不只是CD47一个靶点出了问题，在学界也存在着一种论调：也许整个通过先天免疫系统抗肿瘤的方案都值得再次商榷。

与已经大获成功的PD-（L）1类抗体不同，CD47抗体并不以T细胞作为主要的辅助对象。巨噬细胞和T细胞虽然都是免疫系统里的重要细胞，但它们的分工还是有一些区别，二者的定位类似公安和军队。巨噬细胞是公安系统，在人体各组织中广泛分布，平时处理一些入侵的病原体和衰老或异常的细胞，偶然间产生的肿瘤细胞也包括在内。

但巨噬细胞消灭肿瘤细胞的手段非常有限，在巨噬细胞不“摇人”，也就是唤醒T细胞的前提下，只能凑到问题细胞上慢慢吞噬（ADCP效应）。这导致了尽管阻断”CD47-SIRPα”信号通路后，能够观测到实体瘤的缓解，但是治疗效果并不如治疗分散在人体中的血液瘤效率这么高，所以即便吉利德当初为magrolimab规划了将近20个癌种的适应症，但进展最快的还是血液瘤领域的几个适应症。

并且理论上，由于和红细胞具有较强的结合力，导致真正进入肿瘤的剂量变少，也很可能会导致CD47抗体的疗效进一步下降。即便是做了多方面优化的magrolimab，也避免不了红细胞结合的问题，如果加大剂量，又会进一步加重血液不良反应，造成进退两难的局面。

再加上采用了IgG4亚型的抗体，相当于主动放弃了更有效的ADCC杀伤，疗效还有可能会进一步下降。

CD47前路几何

人们对于“别吃我”信号依然知之甚少，但目前可以确定，除了CD47之外，人体还存在其他“别吃我信号”的发射源，比如CD24。单一解决CD47的“别吃我”信号似乎仍不足以达成现有的治疗目标。

从更宏观的角度出发，也许除钻研”别吃我“信号之外，如何刺激肿瘤发出”吃我“信号，正向刺激先天免疫系统对肿瘤发起进攻，或许也是一种非常值得开发的药物研发路线。

但CD47也并非到了山穷水尽的局面。

为了在保证安全性的同时维持对肿瘤的杀伤效果，CD47抗体也可以采取双抗技术路线，通过另一半抗体片段带来超额的杀伤。目前依然在研全球一百多条CD47开发管线里，联合的靶点涵盖了PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB……可以说是包罗万象。

此外，药物联用也可以成为另一种行之有效的治疗方案，如果后续的CD47抗体药物可以解决血液毒性问题，即便疗效没有原先所规划的那么强大，也能作为目前已上市药物的辅助治疗方案先一步上市。

沉舟侧畔千帆过，CD47的赛道厮杀依然激烈，“CD47单抗时代”已经落幕，后“CD47双抗时代”正要开始，我们依然可以期待其他后来者的发挥了……

但CD47-SIRPα领域是否会像TIGIT单抗领域一样，因为部分企业的失利造成整个赛道”不信任“，引起多米诺骨牌式的崩塌，就需要时间来证明了。

参考资料