罗氏AD大药“复燃”

2022年7月31日-8月4日，一年一度的阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer’s Association International Conference，AAIC-2022）于美国圣迭戈顺利召开。

大会上，罗氏公布了其在研的Aβ 单抗——Gantenerumab（RG1450）的III期SCarlet RoAD OLE研究和Marguerite RoAD OLE研究结果。数据显示，经Gantenerumab治疗4周后，患者血浆Aβ42和Aβ40水平升高。且经药物长期治疗后，患者的血浆 pTau水平也表现出持续降低。这两个关键生物标志物水平的变化都意味着一件事，即Gantenerumab在阿尔茨海默病（AD）的治疗中展示出一定潜力。

当时公布的这两项研究结果极大振奋了整个AD研发领域。因为如果这款药最终获批上市，那其将是FDA批准的第一个可皮下给药的AD药物，具有居家给药潜力。其给药方式区别于当时较受关注的另一款AD新药——卫材和渤建的lecanemab（当时还未获批上市）。此外，对于在这款药上花费了十余年心思的罗氏而言，在经历了此前的临床失败后，这两项积极结果的得出也给予其一定安慰和继续研究下去的信心。

但就在几个月后，临床失败再次与这款药联系在一起。2022年11月，罗氏公布了Gantenerumab针对早期AD患者的III期GRADUATE I研究和GRADUATE II研究结果。结果显示，试验没有达到改善认知损伤临床的主要终点，且该药物清除 β-淀粉样蛋白（Aβ）的水平低于预期。

几经失败后，Gantenerumab渐渐偃旗息鼓。但近期华盛顿大学医学院的一项研究结果的公布，则让这款药再次出现在大众视野内。从结果来看，这款药似乎有机会“复燃”。

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01 Gantenerumab：转换方向，重新起航

Gantenerumab这次聚焦的是显性遗传阿尔茨海默病（DIAD/ADAD）的治疗。

DIAD为常染色体显性遗传疾病。父母一方携带致病突变，则子女有50%概率遗传。较非散发性AD，DIAD发病早且疾病进展快。一般而言，患者常在30~50岁发病（散发性AD通常为65岁后），且从发病到晚期仅需平均5~10年（散发性AD通常为8~15年）。因具有明确的基因突变，且发病年龄可预测，DIAD是研究AD发病机制和早期干预的关键群体。

为专注于全球DIAD的治疗研究，2008年，美国华盛顿大学领导并建立了DIAN（DIAD国际研究网络）。今天我们要介绍的Gantenerumab的研究结果便由这个组织推进并公布。

据近期发布在The Lancet Neurology上的一篇题为“Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer’s disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial ”文章所示，在最新的OLE研究中Gantenerumab显示出了预防DIAD发作的迹象，可将症状出现的风险降低50%。

具体而言，此次公布的DIAN-TU-001 OLE研究是在早前公布的DIAN-TU-001研究基础上做的。其中，DIAN-TU-001研究于2012年启动，受试者为有DIAD家族史，但几乎没有认知能力下降情况的人群，且年龄控制在预估发病年龄的前15年至10年间。这项研究于2020 年结束，但由于不清楚这款药能否为没有症状的人提供认知功能改善益处，因此开展了OLE研究。除治疗期延长外，相比DIAN-TU-001研究，这项OLE研究的用药方案发生变化（从1200mg/4周 Gantenerumab调整为1500mg/2周 Gantenerumab）。

近日发布的这项OLE结果显示，在任何gantenerumab治疗组（Any Gant）（双盲期或OLE期接受治疗，n=53）：无症状突变携带者的CDR-SB临床衰退风险比（HR）为0.79（95% CI 0.47–1.32）；在长期治疗组（Longest Gant）（n=22）：HR为0.53（95% CI 0.27–1.03）。另外，PiB-PET SUVR（淀粉样蛋白负荷）从OLE基线至3年时，调整后的平均变化为–0.71 SUVR（95% CI –0.88至–0.53，p<0.0001），这表明受试者的淀粉样蛋白显著减少。

02 AD治疗还要走很久……

AD领域是出了名的研发黑洞。有数据显示，自进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败。其中不乏MNC主导并开展的项目。

就在Gantenerumab传来喜讯的同时，Cassava Sciences则面临III期临床试验失败，股价暴跌的困境。据这家公司官网信息，其在研的Simufilam在改善患者认知功能方面并未达到预期效果。具体而言，在ADAS-COG12评分中，接受Simufilam治疗的两个组，分数分别上升了4.97和5.26分，而安慰剂组仅上升了4.70分。结果无显著差异，试验失败。

区别于上文提到的Aβ单抗，Simufilam是一款全球首创的口服小分子化合物，通过与FLNA结合，恢复它的正常构象和功能，阻止Aβ42的信号传导，因此具有通过靶向一个靶点，同时减少神经变性和神经炎症的潜力。此前Cassava对这款药寄予厚望，但从近日公布的消息来看，还是没能逃脱试验失败的魔咒。

事实上，哪怕是在临床研究中取得了阶段性的胜利，甚至是已经成功获批上市，AD药物也仍面临着很多挑战，有撤市/推广困难/安全风险高等问题。就安全风险而言，目前已上市的两款Aβ单抗均存在ARIA风险，且已被点名。上文提到的罗氏的Gantenerumab也有此类风险。据DIAN-TU-001 OLE研究结果，试验中ARIA发生率较高，为53%。这与其他抗Aβ单抗一样。

不过哪怕仍存在尚无法解决的安全问题和较高的临床失败率，这些AD药物都一定程度上促进了AD领域的研发工作，将其推向更有希望的将来。

针对Gantenerumab当前的积极进展，研究人员表示，希望这一结果同样适用于晚发型AD的高危人群。对此，华盛顿大学医学院神经病学特聘教授 Randall Bateman 博士表示，“如果晚发型AD预防试验能取得与DIAN-TU试验类似的结果，那么针对普通人群的阿尔茨海默病预防方案可能很快就会问世……我现在非常乐观，因为这可能是首个临床证据，预示着未来将为AD高危人群提供预防方案。不久的将来，我们或许能够为数百万患者延迟AD的发病时间。”

参考资料：