默沙东「可乐组合」启示录

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”
01
前言
如果你要问,谁是药物组合中的最佳CP?“可乐组合可算其一。
“可乐组合(K药+仑伐替尼),作为默沙东的“王炸”组合,被用于挑战和探索各大癌种的一线治疗。
两款药物均为各自领域的顶流。仑伐替尼作为多靶点小分子TKI,已在多种实体瘤中展现出优秀疗效,目前已获FDA批准用于4个癌种(甲状腺癌、肾癌、肝癌及子宫内膜癌)的治疗。
K药,更不用说,PDX中的抗靶子。目前已在FDA拿下近20个癌种,30多项适应症,开展的试验更是海了去了,是“泛癌种”治疗的典范。
销量上,K药基本稳坐今年“药王”宝座,2023年上半年销售额突破120亿美元,预计今年销售额有望冲刺250亿美元。仑伐替尼2022年销售额,也近20亿美元。
就是这么一个年销售额近“300亿美元”的药物组合,放在一起做试验,却接连受挫……
 
02
LEAP组合接连“跳下水”
 2023年8月25日,默沙东和卫材公布了,“可乐组合一线治疗PD-L1表达、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者III期临床研究(LEAP-010)的最新数据。
数据有二,因为独立的数据监测委员会(IDMC)对LEAP-010进行了两次中期分析。第一次结果不错,PFS和ORR均显示出统计学上显著的改善;第二次结果“反转”,未显示出OS的改善。
自此,据不完全统计,“可乐组合已有6项三期临床失利。
默沙东「可乐组合」启示录
这6项研究均出自著名的Leap Program。根据2020年Future Medicine披露的相关信息,Leap项目设有12个项目,涉及子宫内膜癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等相关研究。

默沙东「可乐组合」启示录

红框为已失败的项目,图片来源: Future Medicine官网
从Leap-001到Leap-012,已经折了5个,失败率高达40%以上。
为何如此?是不合适吗?
 

03
强势组合“扫黑”记
从机制上讲,“抗血管类TKI+免疫疗法”的组合是十分合理的。
在肿瘤生长的过程中,需要持续的血管生成来供给氧气和营养,而以仑伐替尼为代表的血管生成抑制剂,可以通过多重抑制VEGF、FGF、DPGFR等通路来抑制血管生成。同时,还可以调节肿瘤微环境,具有靶免的双重特性。
另一边,是以K药为代表的免疫抑制剂,可以通过阻断PD-1与PD-L1之间的结合,让免疫细胞得以保持活性,恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤力。
两者联用,可以理解为政府部门(抗血管类TKI类药物)断钱断粮(抑制血管生成)抵制恶势力团体的扩张(控制肿瘤持续生长)的同时,执法部门(免疫抑制剂)召集部队清剿恶势力团体(激活免疫细胞清除肿瘤细胞)。
双方协同作战,理应可以高效“扫黑除恶”。
事实上,“可乐组合也在晚期肾脏和子宫内膜癌两个癌种中取得不错的成绩,并获得了FDA批准的相应适应症。
除了“可乐组合,黄金搭档“A+T”组合(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗),恒瑞的“双艾组合(卡瑞利珠单抗+阿帕替尼)都在反复验证这套方案的可行性。
难道是临床试验的问题?

04

堵在前方的OS

在失利的6个临床试验中,LEAP-010的PFS和ORR显著改善,但未达主要终点OS。
LEAP-017次要终点PFS、ORR以及DOR较对照组均有所改善,但趋势不明显,未达到显著的统计学差异。OS可乐组9.8个月VS标准组9.3个月(p=0.0379),未达到预设的优效性阈值,故无统计学意义。在亚洲人群亚组和无肝转移患者亚组中,OS组具有统计学意义。
LEAP-003达到显著改善患者PFS的主要终点,但近期分析结果显示,与K药单用相比,未显著改善患者OS。
LEAP-007达到PFS主要终点和ORR次要终点,ORR从K药单药治疗的27.7%提高到联合治疗的40.3%,PFS从K药单药治疗的4.2个月延长到6.6个月,但未显著改善患者OS。其中,试验组3-5级TRAE发生率为57.9%(vs24.4%),TRAE致死率为5.2%(vs1.9%)。
LEAP-002未达到OS和PFS双终点,PFS最终分析结果为8.2m vs 8.0m(P=0.0466);OS最终分析结果为21.2m vs 19.0m(P=0.0227)。
LEAP-011的mPFS和mOS都没有显著优势,毒副反应明显升高,只有ORR具有相对优势(31.2%vs 26.5%)。
综上可以发现,“可乐组合能够改善ORR和PFS,却无法改善OS,最终导致纷纷折戟。
像这种“免疫抑制剂+抗血管TKI”边堵边杀的打法,缩瘤效果大概率是更加明显的,但过度压制是否会引起机体补偿机制的发生,从而影响OS?
也就是说,“可乐组合的强缩瘤作用未能转化成最终的OS。
目前可以考虑有,地域分层的问题;剂量高,毒副作用大的问题;患者群体不耐受的问题;耐药问题;试验设计问题等。
 

05
启示
虽然Leap项目折戟大半,默沙东也停掉许多,但留下的宝贵经验和启示是永恒的。
两款药物单拎出来,都能在一些癌种上有着优异表现。这样的1+1>2,其实更难触发。
联合用药时,更应平衡有效性与安全性,如何优化剂量与时长;一线治疗不行,可否推后治疗线数,同时提前筛选患者,探索疗效标志物;如果出现耐药,不急于停药,而应该在原基础上再联合其他治疗。
谁会是PD-(L)1的最佳拍档?

参考资料:

1.默沙东官网

2.clinicaltrials.gov

3.智慧芽数据库

4.Future Medicine 官网

5.可乐组合针对头颈部鳞癌再遭III期研究失利&跌宕起伏的LEAP系列研究(盘点167)(IO笔记)

6.【快讯】LEAP-003宣告失败,可乐组合再遇滑铁卢!(复旦肿瘤医院黑色素瘤中心)

7.全面解析“可乐”Leap 系列研究,揭秘“PDX+抗血管”治疗策略(药怪站住)

8.“可乐”组合再败UC,会否重蹈PD-L1/TGFβ双抗覆辙,从机制浅析原因(Biotech前瞻)

9.临床和统计学视角解读LEAP-002研究(医统江湖)

10.【2023 WCGIC TOP TALK】Dr. Akihito Kawazoe解读LEAP-017研究:前路漫漫,成败共勉(肿瘤资讯)

 

封面图来源:pixabay默沙东「可乐组合」启示录

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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