默沙东「可乐组合」启示录

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默沙东「可乐组合」启示录
前言
如果你要问，谁是药物组合中的最佳CP？“可乐组合”可算其一。
“可乐组合”（K药+仑伐替尼），作为默沙东的“王炸”组合，被用于挑战和探索各大癌种的一线治疗。
两款药物均为各自领域的顶流。仑伐替尼作为多靶点小分子TKI，已在多种实体瘤中展现出优秀疗效，目前已获FDA批准用于4个癌种（甲状腺癌、肾癌、肝癌及子宫内膜癌）的治疗。
K药，更不用说，PDX中的抗靶子。目前已在FDA拿下近20个癌种，30多项适应症，开展的试验更是海了去了，是“泛癌种”治疗的典范。
销量上，K药基本稳坐今年“药王”宝座，2023年上半年销售额突破120亿美元，预计今年销售额有望冲刺250亿美元。仑伐替尼2022年销售额，也近20亿美元。
就是这么一个年销售额近“300亿美元”的药物组合，放在一起做试验，却接连受挫……
 
默沙东「可乐组合」启示录
LEAP组合接连“跳下水”
 2023年8月25日，默沙东和卫材公布了，“可乐组合”一线治疗PD-L1表达、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者III期临床研究（LEAP-010）的最新数据。
数据有二，因为独立的数据监测委员会（IDMC）对LEAP-010进行了两次中期分析。第一次结果不错，PFS和ORR均显示出统计学上显著的改善；第二次结果“反转”，未显示出OS的改善。
自此，据不完全统计，“可乐组合”已有6项三期临床失利。
默沙东「可乐组合」启示录
这6项研究均出自著名的Leap Program。根据2020年Future Medicine披露的相关信息，Leap项目设有12个项目，涉及子宫内膜癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等相关研究。

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红框为已失败的项目，图片来源: Future Medicine官网
从Leap-001到Leap-012，已经折了5个，失败率高达40%以上。
为何如此？是不合适吗？
 

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强势组合“扫黑”记
从机制上讲，“抗血管类TKI＋免疫疗法”的组合是十分合理的。
在肿瘤生长的过程中，需要持续的血管生成来供给氧气和营养，而以仑伐替尼为代表的血管生成抑制剂，可以通过多重抑制VEGF、FGF、DPGFR等通路来抑制血管生成。同时，还可以调节肿瘤微环境，具有靶免的双重特性。
另一边，是以K药为代表的免疫抑制剂，可以通过阻断PD-1与PD-L1之间的结合，让免疫细胞得以保持活性，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤力。
两者联用，可以理解为政府部门（抗血管类TKI类药物）断钱断粮（抑制血管生成）抵制恶势力团体的扩张（控制肿瘤持续生长）的同时，执法部门（免疫抑制剂）召集部队清剿恶势力团体（激活免疫细胞清除肿瘤细胞）。
双方协同作战，理应可以高效“扫黑除恶”。
事实上，“可乐组合”也在晚期肾脏和子宫内膜癌两个癌种中取得不错的成绩，并获得了FDA批准的相应适应症。
除了“可乐组合”，黄金搭档“A+T”组合（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗），恒瑞的“双艾”组合（卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼）都在反复验证这套方案的可行性。
难道是临床试验的问题？
 
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堵在前方的OS

在失利的6个临床试验中，LEAP-010的PFS和ORR显著改善，但未达主要终点OS。
LEAP-017次要终点PFS、ORR以及DOR较对照组均有所改善，但趋势不明显，未达到显著的统计学差异。OS可乐组9.8个月VS标准组9.3个月（p=0.0379），未达到预设的优效性阈值，故无统计学意义。在亚洲人群亚组和无肝转移患者亚组中，OS组具有统计学意义。
LEAP-003达到显著改善患者PFS的主要终点，但近期分析结果显示，与K药单用相比，未显著改善患者OS。
LEAP-007达到PFS主要终点和ORR次要终点，ORR从K药单药治疗的27.7%提高到联合治疗的40.3%，PFS从K药单药治疗的4.2个月延长到6.6个月，但未显著改善患者OS。其中，试验组3-5级TRAE发生率为57.9%（vs24.4%）,TRAE致死率为5.2%（vs1.9%）。
LEAP-002未达到OS和PFS双终点，PFS最终分析结果为8.2m vs 8.0m（P=0.0466）；OS最终分析结果为21.2m vs 19.0m（P=0.0227）。
LEAP-011的mPFS和mOS都没有显著优势，毒副反应明显升高，只有ORR具有相对优势（31.2%vs 26.5%）。
综上可以发现，“可乐组合”能够改善ORR和PFS，却无法改善OS，最终导致纷纷折戟。
像这种“免疫抑制剂+抗血管TKI”边堵边杀的打法，缩瘤效果大概率是更加明显的，但过度压制是否会引起机体补偿机制的发生，从而影响OS？
也就是说，“可乐组合”的强缩瘤作用未能转化成最终的OS。
目前可以考虑有，地域分层的问题；剂量高，毒副作用大的问题；患者群体不耐受的问题；耐药问题；试验设计问题等。
 

默沙东「可乐组合」启示录

启示
虽然Leap项目折戟大半，默沙东也停掉许多，但留下的宝贵经验和启示是永恒的。
两款药物单拎出来，都能在一些癌种上有着优异表现。这样的1+1＞2，其实更难触发。
联合用药时，更应平衡有效性与安全性，如何优化剂量与时长；一线治疗不行，可否推后治疗线数，同时提前筛选患者，探索疗效标志物；如果出现耐药，不急于停药，而应该在原基础上再联合其他治疗。
谁会是PD-(L)1的最佳拍档？

参考资料：

1.默沙东官网

2.clinicaltrials.gov

3.智慧芽数据库

4.Future Medicine 官网

5.可乐组合针对头颈部鳞癌再遭III期研究失利&跌宕起伏的LEAP系列研究（盘点167）（IO笔记）

6.【快讯】LEAP-003宣告失败，可乐组合再遇滑铁卢！（复旦肿瘤医院黑色素瘤中心）

7.全面解析“可乐”Leap 系列研究，揭秘“PDX＋抗血管”治疗策略（药怪站住）

8.“可乐”组合再败UC，会否重蹈PD-L1/TGFβ双抗覆辙，从机制浅析原因（Biotech前瞻）

9.临床和统计学视角解读LEAP-002研究（医统江湖）

10.【2023 WCGIC TOP TALK】Dr. Akihito Kawazoe解读LEAP-017研究：前路漫漫，成败共勉（肿瘤资讯）

 

封面图来源：pixabay默沙东「可乐组合」启示录
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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