12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

5月25日,Zealand Pharma公布了旗下GLP-1/GLP-2受体双重激动剂dapiglutide用于减重的12周数据。

该研究是一项单中心II期概念验证临床试验,拟入组54例18~75岁体重指数(BMI)≥30kg/m2的肥胖症患者,旨在评估每周一次dapiglutide的减重效果。

入组患者将被分为4个队列:4mg治疗组、6mg治疗组、4mg安慰剂组与6mg安慰剂组,研究的主要终点为第12周患者的体重变化百分比。

结果显示,在54名肥胖患者中,4mg与6mg治疗组较基线平均体重减轻变化分别为2.9%(p=0.483)和4.3%(p=0.077),而安慰剂组这一数值为2.2%。

12周,仅4%左右的减重效果,无法使投资人满意。消息一经披露,Zealand股价跌近3%。

对此Zealand表示,虽然疗效有限,但安全性好,不良事件发生率低,目前我们正在评估dapiglutide 13mg剂量组的可及性,预计将在下半年公布主要结果。

 

12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?

dapiglutide是一款非常有意思的“FIC”,其靶向的GLP-1与GLP-2都源于相同的前体蛋白质——前胰高血糖素原,但两个的功能却大相径庭。

GLP-1主要参与葡萄糖稳态的调节,通过增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、延缓胃排空和降低食欲来达到降低血糖和减轻体重的效果。

GLP-2则主要作用于肠道,促进营养物质吸收、增加肠道的血液供应和促进肠道细胞的增殖,功能为改善肠道屏障功能,减少炎症反应。

两者对血糖的影响正好完全相反,那用于减重,两者是否也会相互影响?

考虑到GLP-2在改善肠道完整性方面的作用可能对整体代谢有益,双方在人体内可协同工作,做到即要减重,又要保护肠道,提高安全性的同时,达到更全面的代谢改善。

想法不错,可12周4%左右的减重效果,确实毫无市场竞争力。

诺和诺德的口服GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂amycretin,在1期临床中,受试者 12 周后体重下降了 13.1%,而安慰组仅下降了 1.1%。

Viking的口服GLP-1/GIP双重激动剂VK2735在治疗13周时,15mg剂量组体重下降了14.7%,而安慰组仅为下降了1.7%。

更优的疗效,还是口服剂型,Zealand又当如何应对?希望后续13mg剂量组可以给同行们带来一点点震撼。

当然,dapiglutide的核心竞争力,应该是独特的机制下,带来的更优安全性与胃肠道保护。毕竟长期用药,安全性不容小觑。

 

12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?

Zealand成立于1998年,总部位于丹麦哥本哈根,诺和诺德比邻而居,两者相距仅几英里。

与老邻居一样,Zealand最初也做“降糖”,旗下首个上市产品就是GLP-1受体激动剂——利西拉来,2003年便将其授权给了赛诺菲。

2021年旗下新型人胰高血糖素类似物Dasiglucagon在美上市,用于治疗6岁及以上糖尿病患者的严重低血糖,为此Zealand还开发了自动注射器HypoPal以便患者自我给药,可在室温储存。

可上市后产品业绩表现不佳,看着老邻居GLP-1卖的大热,“一气之下Zealand决定改变经营战略,专注于肥胖药物的研发。
2022年3月,Zealand宣布在美国的办事处裁员90%,并削减至少35%的年度运营费用,换下CEO。
同年6月,Zealand与老邻居诺和诺德就Dasiglucagon达成合作,将该药的全球商业化交给了后者负责。自此,Zealand的命运开始发生了改变。
2023年一年,Zealand的股价涨幅为75%,超过了老邻居诺和诺德的54.83%与礼来的60.91%。

12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?

其中,Zealand与BI共同开发的GCG/GLP-1双受体激动剂Survodutide,为投资人提供了极大的想象空间。

去年6月,这两家公司报告的II期数据显示,在不伴有2型糖尿病的肥胖患者中,4.8mg剂量的survodutide在46周后实现了近19%的体重减轻。

今年2月,两家公司又宣布survodutide在治疗MASH的2期临床试验中取得积极结果,在接受治疗48周后,相比安慰剂(18.2%),高达83%接受survodutide治疗的MASH成人患者取得了具有统计学意义的改善(p<0.0001)。

截止2024年第一季度,Zealand已实现了85%的股价涨幅。

 

12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?

如此看来,仅3%的股价变动对于Zealand无足轻重。GLP-1/GLP-2双靶点的机制能否可行,对业内是否具有借鉴意义,这点很重要。

目前,基于GLP-1的研发炙手可热,像GLP-1/GCG、GLP-1/GIP、GLP-1/GCG/GIP,口服剂型,都有药企扎堆开发。

GLP-2主要开发的适应症为短肠综合症(罕见病)和胃肠道疾病,相关研究较少,据智慧芽统计,目前全球靶向 GLP-2R 的新药管线仅有 22个。

今年2月,Ironwood Pharmaceuticals还因为旗下GLP-2类似物Apraglutide在用于短肠综合征(SBS)的治疗上,未达次要终点,股价暴跌40%。

而这款Apraglutide这是Ironwood斥资10亿美元的并购得来。如果GLP-1/GLP-2双靶点的机制可行,那么对相关药企是一次转型的机会,也是国内药企抢差异化的好机会。

参考资料:

1.Zealand官网

2.GLP-1/GLP-2双重受体激动剂仅减重4.3%(大药时记)

3.当一家Biotech“叫板”减肥巨头(同写意)

4.其他公开资料

12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?

封面图来源:pixabay

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