美国首款ROCK2抑制剂提前六周获批,cGVHD患者再添新选择

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关键词:belumosudil;ROCK2抑制剂;cGVHD

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7月16日,Kadmon Holdings宣布FDA已批准其 REZUROCK™ (belumosudil) 用于治疗先前至少接受过2种系统疗法的12岁及以上儿科和成人慢性移植物抗宿主病(cGVHD)患者。

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Belumosudil(KD025)是一种新型口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂。ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。Belumosudil通过抑制ROCK2信号通路,下调促炎性Th17细胞、增加调节性T(Treg)细胞,重新平衡免疫应答,治疗免疫功能障碍。此前,Belumosudil曾被FDA授予治疗cGVHD的突破性疗法认定和孤儿药资格,此次获批使其成为FDA批准的个,也是唯一一个ROCK2抑制剂

Belumosudil获批是基于关键性临床研究ROCKstar(KD025-213,NCT03640481)的数据。该研究是一项随机、开放标签、多中心II期研究,在先前接受过两到五线全身治疗的 cGVHD 患者中展开。研究中,患者随机分入两组,分别接受belumosudil(200mg QD)belumosudil(200mg BID)治疗。

结果显示:在完成患者入组后的6个月开展的主要分析中,belumosudil 200mg QD组、200mg BID组的ORR分别为73%(95%CI:60%,83%,p<0.0001)74%(95%CI:62%,84%,p<0.0001),数据具有临床意义和统计学意义。此外,在全部关键患者亚组均观察到了治疗缓解、在全部受影响的器官系统中均观察到了完全缓解,包括有纤维化疾病的器官中。安全性方面,belumosudil耐受性良好,不良反应与在该患者群体中的预期一致。

Belumosudil的获批并不一帆风顺

2020年9月,Kadmon Holdings宣布递交 belumosudil 的 NDA 。

2020年11月,FDA受理belumosudil的NDA,同时授予该NDA优先审评,PDUFA日期为2021年5月30日。

2021年3月,Kadmon Holdings宣布FDA将belumosudil的审查周期延长至2021年8月30日,FDA这一决定是因为递交的额外信息被认为是对NDA的一个重大修改。值得一提的是,Belumosudil是Kadmon Holdings根据 FDA 的实时肿瘤学审查(RTOR)试点计划提交的,此次获批时间较指定的PDUFA日期提前了6周


Belumosudil由Kadmon Holdings开发,除治疗cGVHD,还被开发用于治疗银屑病、弥漫性皮肤系统硬化症(dcSSc)等自身免疫性疾病,其中针对dcSSc适应症的II期研究已经启动。2019年11月,Kadmon Holdings烨辉医药建立战略合作伙伴关系,组建合资公司,在中国市场专门开发和商业化处于II期临床的ROCK2抑制剂KD025,用于治疗GVHD。

在国内,Belumosudil(研发代码:BN101)于2020年12月被CDE纳入突破性治疗品种,拟定适应症为:拟用于至少经过一线系统治疗的cGVHD患者的治疗。

除治疗GVHD,ROCK2抑制剂还被开发用于治疗其他疾病

Kowa公司ripasudil通过抑制ROCK2,促进房水通过小梁网和施勒姆管从主要流出道流出,从而降低眼内压,2004年其0.4% 盐酸水合物滴眼液在日本被批准用于治疗青光眼。

泰德制药TDI01是一款高选择性的ROCK2抑制剂,目前针对肺纤维化、非酒精性脂肪肝炎的适应症处于临床试验阶段。今年2月,泰德制药Graviton Bioscience Corporation达成5.175亿美元的授权合作,将TDI01的海外权益授权给后者。

已获批的GVHD新药和在研药物

移植物抗宿主病(GVHD)是由于移植物的抗宿主反应引起的一种免疫性疾病,是同种异体造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因,可影响多种器官系统,最常见受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。

根据发病时间,GVHD可分为急性GVHDaGVHD,HCT术后100天内发病)和慢性GVHDcGVHD,HCT术后100天后发病)。其中aGVHD发病Th1型细胞因子(如IL-1β、IL-6和IFN-γ)为主,主要引起皮肤、胃肠道和肝脏损伤等不良反应。cGVHD发病涉及Th2、Th17型炎症因子,以及巨噬细胞和B细胞等,可引起皮肤、口腔、眼睛、关节、肝脏、肺、食道和胃肠道等多个组织的炎症和纤维化。

类固醇药物和免疫抑制剂是临床上GVHD的主要常用治疗药物。随着对GVHD发病机制以及药物研究的进展,据不完全统计,近年来全球已经批准3款GVHD新药
名称 获批时间 适应症 备注
伊布替尼(ibrutinib) 2017年8月 被FDA批准用于一次或多次治疗失败后的cGVHD成年患者 FDA批准的首款GVHD靶向疗法
芦可替尼(Ruxolitinib)  2019年 被FDA批准用于治疗类固醇难治的12岁及以上儿童及成人aGVHD患者。 是一款口服JAK1/2抑制剂
REZUROCK™ (belumosudil) 2021年7月 被FDA批准用于治疗先前至少接受过2种系统疗法的12岁及以上儿科和成人cGVHD患者。 ROCK2抑制剂


此外,目前还有多款在研GVHD药物,如武田的Vedolizumab亿帆医药的F-652MaaT Pharma公司的MaaT013ElsaLys 生物制药的inolimomabCSL的CSL964昂科免疫的CD24fc

  • Vedolizumab是一种全人源化单克隆抗体,特异性拮抗α4β7整合素,抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。
  • F-652,即重组人白介素 22-Fc 融合蛋白,是IL-22-Fc融合蛋白,目前在GVHD和急性酒精性肝炎适应症上均通过了美国FDA 2a期临床试验,并获得GVHD孤儿药资格。
  • MaaT013是一种集体供体的含有多种微生物物种的灌肠药物,今年3月公司宣布其治疗aGvHD的 2 期研究HERACLES取得积极结果。
  • Inolimomab(LEUKOTAC)是可阻断IL-2受体α链(CD25)的鼠IgG1k mAb,在美国和欧盟被授予治疗GVHD的孤儿药称号,目前其作为类固醇难治性aGvHD II-IV级成年患者的疗法的BLA正在美国接受审查。该药是Elsalys于2017年从Jazz Pharmaceuticals获得,而Jazz Pharmaceuticals通过收购EUSA Pharma拥有该药的权利。
  • CSL964是α1-抗胰蛋白酶(AAT),已经在丹麦上市用于α1-抗胰蛋白酶缺乏症,主要通过一种能够通过下调炎症和增加调节性T细胞与效应T细胞的比率来抑制GVHD。目前正在开发两个适应症:预防和治疗类固醇治疗后复发的急性GVHD。

  • CD24Fc靶向免疫检查点,通过抑制Siglec-10从而下调NFκB的活性并抑制促炎细胞因子如TNF-α,IL-6和IL-1的表达。目前该药已经完成了一项IIa期试验,用于预防接受造血干细胞移植的白血病患者发生急性GvHD,并在180天的III-IV级无GvHD生存率(III期主要终点)方面取得了显著的改善。


参考资料:

  1. Kadmon Holdings公司官网

  2. CDE拟突破性疗法认证:烨辉医药 ROCK2抑制剂,治疗移植物抗宿主病

  3. 最高获得逾5亿美元!中国生物制药ROCK2抑制剂实现海外授权

  4. 移植物抗宿主病(GVHD)新药开发攻略



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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