勃林格殷格翰携手Mirati共赴抗肿瘤战场“不可成药”的KRAS领域,新组合能否带来新突破?

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勃林格殷格翰携手Mirati共赴抗肿瘤战场“不可成药”的KRAS领域,新组合能否带来新突破?

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数十年来,KRAS基因突变被称为抗肿瘤领域中“不可成药”的靶点。KRAS蛋白是RAS蛋白质家族的成员之一,目前已经在大约1/5的人类肿瘤中发现了由突变引起的RAS蛋白激活KRAS与许多癌症有关,但这种蛋白质的光滑而紧凑的形状使据大多数的小分子制剂难以生效。其中KRAS在胰腺腺癌中最为显著,在80%以上的病例中均可以观察到,此外在30%至40%的结直肠癌和15%至20%的肺癌(最常见的是NSCLC)以及胆道癌子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌肝癌乳腺癌也可观察到。
 
2020年9月17日,BI和Mirati签署了一项合作协议。根据协议,BI会将其内部研发的一个SOS1::pan-KRAS抑制剂BI1701963与Mirati备受关注的先导KRAS抑制剂MRTX849结合起来进行临床试验
 
Mirati公司开发的MRTX849是一款KRAS G12C突变体特异性抑制剂。MRTX849正在1/2期临床试验中接受评估,治疗KRASG12C阳性的晚期实体瘤患者。
 

勃林格殷格翰携手Mirati共赴抗肿瘤战场“不可成药”的KRAS领域,新组合能否带来新突破?

BI在研的BI1701963是一种新型的口服小分子,它通过与SOS1的催化区域结合,阻止它与失活状态KRAS的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈。通过选择性抑制SOS1,可以不考虑KRAS突变类型,阻断多种KRAS突变体的活性。
 
根据临床前数据,由于这两种靶向肿瘤药物作用机制互补,MRTX849与BI1701963抑制剂的组合可提高抗肿瘤活性。
 
Mirati 的CMO Joseph Leveque称此次与BI的合作为“MRTX849发展战略扩张”的新篇章。BI的医学肿瘤学负责人Victoria Zazulina表示,这次的联合研究中双药联用或许能够提升这种抗癌疗法的响应,带来双赢局面。此外,她还透露:“我们对KRAS领域有一个整体综合的计划,此次合作是BI1701963投放到临床的几种可能的组合之一。
 
从2019年开始,安进和Mirati各自的KRAS项目可谓备受瞩目。相较之下,BI在KRAS项目上的推进显得格外的低调。BI从2012年开始对KRAS基因突变进行研究。他们希望能够发现一种能够阻断所有形态KRAS的抑制剂,包括其“on”和“off”形态。BI于去年10月将其投入临床,称其具有治疗大约50%无G12C的所有KRAS阳性肿瘤的潜力
 
现在,这两家将研究这两种方法是否可以结合使用,从而从多个角度针对KRAS以达到更好的疗效。BI是全球前20的大药企,其资源和实力毋庸置疑,而Mirati在KRAS领域的进展亦是备受瞩目,二者的合作可谓是强强联合。
  
除了BI之外,Mirati还为MRTX849安排了许多联合用药测试,以期这款药物能够达到更好的效果。其中包括与默沙东K药联用,与BI的阿法替尼联用,与辉瑞的帕博昔布来治疗非小细胞肺癌;与德国默克西妥昔单抗联用来治疗结肠癌以及与诺华的TNO155联用治疗非小细胞肺癌和结肠癌。

 

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参考资料:

https://www.boehringer-ingelheim.com/research-development/pipeline/research-and-development-pipeline

https://endpts.com/stronger-together-boehringer-and-mirati-team-to-put-first-kras-cocktail-in-the-clinic/

https://www.mirati.com/pipeline/

 

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