IgA肾病明星药澳门获批,这家中国biotech进入黄金收获期

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【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

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IgA肾病明星药澳门获批,这家中国biotech进入黄金收获期

10月28日,云顶新耀宣布中国澳门特别行政区药物监督管理局已批准Nefecon(商品名耐赋康®)的新药上市许可申请(NDA),用于治疗有疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者。在中国,有400-500万人患有不同程度的IgA肾病,但长期以来由于人群、市场、研发难度等一系列因素,使得这个巨大的临床需求一直处于未被满足的状态。

目前国内针对IgA肾病的治疗方案以RAS抑制剂的支持性治疗和全身免疫抑制剂为主,临床效果有限,并且可能伴随较多不良反应。

耐赋康®是目前全球唯一一款被美国FDA、欧洲EMA批准用于IgA肾病对因治疗的创新药物。作为云顶新耀授权许可范围中首个获得新药上市批准的地区,澳门的获批意味着中国和其他亚洲患者将很快可以获益于该疾病首创药物,同时中国大陆的全面获批也指日可待。

耐赋康®是云顶新耀在肾病领域将率先实现商业化的领头军。如果放眼云顶新耀的整个管线布局,其已构建了肾病、自身免疫、抗感染领域的强大矩阵,在18个月的时间里,将有多款重磅产品动态密集,接连进入临床阶段尾声和申报上市阶段。

2023年3月,云顶新耀license-in的全球首个氟环素类抗菌药物依拉环素(商品名依嘉®)获得NMPA批准并于7月成功商业化上市;2023年10月,自免疾病药物etrasimod(Velsipity,伊曲莫德)通过美国FDA批准上市,该药物的大中华区和韩国的临床与商业化权益归云顶新耀所有,正在进行亚洲多中心三期临床试验。

云顶新耀与大多数科学家驱动的biotech有着不同的经营思路,其对于满足临床需求的要务有着更深刻的科学洞察和市场洞察。

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肾病领域的第一程

耐赋康®的适应症——IgA肾病,具有极其鲜明的地域、人群差异特征。美国IgA肾病患者人数可能不多于30万,被归为罕见病,而中国患者人数可能最高突破400万。

如此大的人群差异,特别是全球最大创新药市场美国的患病人数不多,导致欧美国家药企对于此疾病的关注度不高。再加上此前FDA要求相关药物的临床靶点必须是肾功能获益,需要大样本,跟踪五年乃至十年以上,进一步导致药企没有热情与动力研发相关药物。IgA肾病的临床需求在相当长的一段时间都被有意无意地漠视了,药物研发进展缓慢。

尽管FDA已对IgA研发要求做了修改,允许可以用蛋白尿下降为终点先快速审批上市,无疑是给市场开了一个窗户,不过,最终能否获得完全批准、获得商业化成功,还是要看肾功能获益的数据。

2023年,IgA肾病领域在8月、10月接连传来噩耗。8月,首个非免疫抑制疗法Sparsentan 在24个月IgA肾病治疗中未能达到 eGFR (肾小球过滤率,重要的肾功能指标)总斜率的关键终点,每年仅改善1mL/min/1.73m²。

10月,又传来Omeros的靶向补体系统MASP-2单抗Narsoplimab(OMS721)治疗晚期IgA肾病的III期临床失败,适应症开发被迫终止。

耐赋康®是首个且唯一获得FDA和EMA批准的对因治疗IgA肾病的药物。与Sparsentan相对比,耐赋康®两年eGFR 总斜率和安慰剂对照组的差异为每年2.95 mL/min/1.73m² ,且耐赋康®研究中仅用药9个月。耐赋康®不仅带来了持久的蛋白尿下降 (第12个月时观察到UPCR 下降 50% 以上),减少60%的镜下血尿风险,更值得关注的是能延缓50%肾功能衰退,将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓10年以上。

2019年云顶新耀引入耐赋康®,2年后在美国获批上市。目前也进入了申报国内上市的最后冲刺阶段,至今一枝独秀,令人感叹。

云顶新耀对于肾病领域的布局可能有着更长远的计划。2023年9月21日,云顶新耀宣布与Kezar Life Sciences达成合作,获得其临床阶段候选药物zetomipzomib的大中华区、韩国和部分东南亚国家进行临床开发和商业化权益。Zetomipzomib是一款可以治疗包括狼疮性肾炎(LN)在内的一系列自身免疫性疾病的选择性免疫蛋白酶体抑制剂。狼疮性肾炎适应证已经进入2b期临床阶段,早前公布的2期临床数据显示zetomipzomib具有FIC潜力

  • 第25周(治疗结束)时达到的总体肾脏治疗反应 (ORR,指UPCR较基线减少50%或更多) 的患者比例为 64.7%,第37周时增加至 88.2%

  • 第25周(治疗结束)时达到完全肾脏治疗缓解(CRR,指UPCR为0.5mg/mg(g/g)或更低,eGFR稳定,每日泼尼松使用剂量或相当于泼尼松等效剂量为10 mg或更低,且未使用禁用药物)的患者比例为35.3%,第37周时增加至41.2%
  • 第25周(治疗结束)时尿蛋白与肌酐比值较基线平均下降 57%,第 37 周(即停药随访第12周)时下降83%;研究期间eGFR均值稳定。

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云顶新耀的自免布局

狼疮性肾炎属于肾病、自免疾病领域的交叉疾病。而自免领域,正是云顶新耀另一个全面布局的重要领域。

就在这个月的早些时间,辉瑞宣布FDA已批准etrasimod(伊曲莫德)的新药上市申请,用于一线治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成人患者,该药物的大中华区和韩国的临床与商业化权益归云顶新耀所有。目前云顶新耀正在开展etrasimod在亚洲人群中的Ⅲ期临床试验,预计年底前会有12周数据的读出,明年将会递交在权益地区的新药上市申请。

近年来,生命科学领域的“并购之王”辉瑞也在尝试探索自免领域的其它靶点方向,寻找比JAK激酶更优良的靶点,而通过并购获得的etrasimod正是其在自免领域探索得出的优质成果。Etrasimod并非由辉瑞原研,而是在2022年,通过耗资67亿美元,并购Arena获得。

早在2017年,云顶新耀就已经看好etrasimod,先行与原研公司Arena达成授权合作协议,取得了etrasimod在大中华区和韩国的临床与商业化权益,比辉瑞还要早上5年。相比辉瑞67亿美元的天价,云顶新耀仅花费1200万美元,可以说是白菜价。

如etrasimod本次获批的适应症溃疡性结肠炎,是一种临床上较为常见的肠道慢性炎症,在我国该病发病率约为11.6/10万,呈现上升趋势。长期以来,溃疡性结肠炎没有对因治疗药物,只能依赖氨基水杨酸类药物或糖皮质激素临时缓解病情。

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潜力巨大的BIC S1P受体调节剂

与生物制剂相比,etrasimod的剂型极具优势。作为口服药物,与慢性疾病患者的临床需求更加契合。毕竟慢性病患者普遍需要长期给药,相比静脉注射或皮下注射用药,口服剂型更便捷,也可以有效提升患者依从性。

但S1P受体调节剂的优势不止于此。在S1P受体调节剂之前,JAK激酶抑制剂曾是自免领域的热门靶点之一,辉瑞也正是最早加入JAK激酶抑制剂赛道竞争的药企。但JAK家族的四名成员承担不同功能的同时又彼此近似,导致传统JAK抑激酶抑制剂容易脱靶,可能造成多种严重不良反应。相较之下,S1P受体调节剂在安全性方面更有保障

以辉瑞的经典JAK激酶抑制剂托法替布为例,FDA与NMPA相继对托法替布发出黑框警告,警示该药物可能会造成严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成等严重不良事件。

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FDA对JAK激酶抑制剂作出警示

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NMPA要求对托法替布说明书进行修订

自免疾病患者往往需要长期服药以控制症状,随着用药时间延长,出现严重不良事件的风险也在累积。而etrasimod的3期临床试验的安全性相对较好,大多数不良事件被认为是轻度或中度,没有死亡或恶性肿瘤报告。

同时,得益于S1P靶点,etrasimod的后续适应证开发潜力强大,目前,这款疗法正在研究用于其他一系列免疫炎症性疾病,包括克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃,云顶新耀未来可选择加入其他适应症的3期临床试验。其他etrasimod有望获批的适应症往往也存在迫切的临床需求。如特应性皮炎(俗称湿疹),WHO疾病负担研究显示,全球范围内AD患病人数高达2.3亿,是非致命性疾病中疾病负担排行第一的皮肤疾病。且自免疾病病程较长,难以治愈,往往需要长期用药,但目前用于应对中重度特应性皮炎的已上市自免药物普遍采用注射剂型,患者依从性较差,影响治疗效果。

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从“License-in”进阶为双轮驱动

此外,在抗感染领域,继依嘉®之后,由云顶新耀授权大中华区临床开发与商业化的高端抗生素组合头孢吡肟/他尼硼巴坦Ⅲ期临床结果积极,并取得了FDA优先审评资格,国内也被纳入优先审评品种,将惠及更多中国患者。

随着云顶新耀的发展,其自主研发能力也在加强,业务模式似乎也有了一定变化。

在肾小球疾病领域,这两点颇为突出。目前云顶新耀已披露在肾小球疾病领域铺设了两款产品。

一款是通过与信诺维医药和中国抗体制药合作获得的BTK抑制剂EVER001,云顶新耀在2021年获得了全球开发、生产和商业化EVER001用于治疗肾病的权利,将视野放在全球市场之上。

另一款肾小球疾病单克隆抗体的具体信息目前仍有待云顶新耀披露,但云顶新耀官网显示,该药物由云顶新耀自主研发,拥有全球权益,仍处于临床前阶段。

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云顶新耀甚至还通过“license-in”的模式对自身研发能力进行了升级。

此前云顶新耀与加拿大mRNA biotech Providence Therapeutics合作,获得了其产品授权的同时, 纳入了mRNA技术平台的技术转移,让云顶新耀也掌握了mRNA技术能力,开始自主研发mRNA肿瘤疫苗和预防性传染性疫苗。

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肾小球疾病领域的两款药物与后续mRNA疫苗的开发,将会成为后续云顶新耀在全新治疗领域探索的立足支点。

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从临床需求发掘“隐藏的钻石”

现如今, 云顶新耀的多款引进药物都已接近收获期。“License-in”模式是一种高效、快捷且风险相对较低的药品研发策略,通过引入已经经过临床检验的药物,大大提高了药品成功的概率,缩短药物上市所需要的时间。

“License-in”模式与药物创新其实并行不悖,在许多药企通过“License-in”成长为BIG Pharma之后,在药物研发的同时,继续通过“License-in”推动药企的成长。

而云顶新耀从中国和其他亚洲患者的实际临床需求出发,挖掘“隐藏的钻石“,通过“License-in”和自主研发双轮驱动模式,有潜力成为中国最成功的创新药企之一。

封面图来源:pixabay-Pfüderi

参考资料

1.U.S. FDA Approves Pfizer’s VELSIPITY™ for Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (UC) | Pfizer

2.Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00061-2

3.FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions | FDA

4.https://mp.weixin.qq.com/s/_Ki9iqUhKKUaTC2F8tCTQQ

5.国家药监局关于修订托法替布制剂说明书的公告(2023年第51号) (nmpa.gov.cn)

6.云顶新耀官网

7.其他互联网公开参考资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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