诺华First-in-class药物上市3年后,确证性试验结果出炉:未能击败安慰剂…

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诺华First-in-class药物上市3年后,确证性试验结果出炉:未能击败安慰剂...

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又是一个诡异的临床失败。

2023年1月27日,诺华公布了其P-选择素抑制剂crizanlizumab(商品名:Adakveo)上市后3期临床试验STAND的最新进展。该产品于2019年11月获FDA批准用于预防16岁以上镰状细胞病(SCD)患者发生疼痛性血管闭塞性危机(VOC)。

SCD是一种常见的单基因突变型遗传性疾病,最常见的类型就是我们熟知的镰状细胞贫血病。当患者的血氧含量降低时,镰状细胞会增多,由于镰状细胞柔韧性差,难以通过毛细血管,因此会导致血管堵塞并引发疼痛,这种情况就是VOC。VOC严重时可能致使器官损害,并引发肾衰或心衰。

VOC是SCD患者就诊的主要原因,美国每年相应的急诊就诊量约为20万人次。

crizanlizumab是一款first-in-class的单克隆抗体,靶点为P-选择素,P-选择素蛋白在血管内不同细胞相互粘附并引起VOC中起着关键作用,目前该产品仍是全球范围内唯一获批上市的P-选择素抑制剂。

然而上市3年后,这款First-in-class的药物竟然在3期临床试验里惨遭失败,输给了安慰剂。

 
1
前后矛盾的试验结果

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STAND是crizanlizumab的上市后确证性3期临床试验,而该产品的获批是基于一项2期临床试验SUSTAIN。

尽管两个试验分为二、三期,但其实样本量差别并不大,SUSTAIN研究入组了198名患者,STAND研究则入组了254名患者,试验也都为多中心、多国、随机双盲试验。因此,在这种情况下,两个试验做出了截然相反的结果,确实有些令人诧异。

两项研究都分了三个组,SUSTAIN研究为低剂量组(2.5mg/kg),中剂量组(5mg/kg)和安慰剂组;STAND研究的剂量组略作调整,分成了中剂量组(5mg/kg)、高剂量组(7.5mg/kg)和安慰剂组。

据SUSTAIN研究结果显示,治疗12个月后,与安慰剂相比,中剂量的crizanlizumab降低患者因VOC年就诊的次数达45.3%(1.63 vs 2.98,P=0.010)。同时在几项次要终点上也做出了显著性差异,未发生VOC的患者比例增加两倍(36% vs 17%,P=0.010);首次发生VOC的中位时间延长三倍(4.07个月 vs 1.38个月,P<0.001);中位年住院时间减少42%(4.00天 vs 6.87天,P=0.45)。

不仅5mg的中剂量组试验成功,2.5mg的低剂量组也做出了统计学差异,相比安慰剂减少了患者因VOC的年就诊次数32.6%(2.01 vs 3.0,p=0.180)。

可以说结果很硬了,并且体现了剂量相关性。

然而在STAND研究里,初步结果表明,在随机分组后一年内,中、高剂量组在降低患者因VOC就诊次数上均未与安慰剂显示出统计学差异,具体数据并未披露。

SUSTAIN研究于2016年首次披露结果,距今6年多一点,是这6年里病人发生了巨大变化?还是因为2期太成功,3期没好好做?还是有些特殊的生物标志物没有发现,使得疾病分型混乱,试验误差增大?

反正,在剂量再次递增后不仅没有做出更显著的疗效,反而把原来的统计学差异做没了,让诺华很头疼,诺华表示正在彻查STAND研究的完整数据集。

如果不能给出合理的解释,估计最坏的情况会是产品退市。

2
曾被寄予厚望,现在还没回本

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crizanlizumab并非诺华原研产品,而是并购所得。
2012年,诺华与一家私人biotech公司Selexys Pharmaceuticals Corporation签署了独家收购权,并于2016年11月21日行使了该收购权。Selexys是一家专注于开发血液和炎症疾病药物的公司,crizanlizumab正是其核心产品。
根据协议,交易的总金额最高可达6.65亿美元,而促使诺华发起并购的,正是其收到的SUSTAIN研究的结果。
所以有可能是Selexys的研究出了问题?
crizanlizumab曾被诺华寄予厚望,希望借此填补SCD领域的空白,并实现数十亿美元的峰值销售额。但上市后面临的挑战却不断。
先是竞品Voxelotor紧随其后上市,由于Voxelotor是口服产品,被普遍看好。有分析师曾预计Voxelotor的2024年销售额将达到19.8亿美元,而crizanlizumab则仅为2亿美元。
在被认为是“下等马”后,crizanlizumab奋力增长,2020年销售额为1.05亿美元,2021年增长56%达到1.64亿美元,2022年前三季度再次增长18%达到1.43亿美元。
不过,到现在还是没把6.65亿美元赚回来,要回本还得再卖个四五年。
如果产品不退市的话。

 

3
结语

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新药研发领域,最不缺的就是诡异的试验结果。

一方面说明了生命科学的庞大复杂,各种不起眼的影响因素都有可能引起巨大的结果差异,我们仍需在理论上继续不算钻研。

另一方面也是提醒创新药企,临床试验设计需要再三考量,即便是全球顶级药企也有“翻车”的时候,与监管机构、CRO公司、数据监察委员会保持紧密沟通至关重要。

创新药研发风险本来就挺高了,没必要再往上加更多风险因素了。

参考资料:

  1. 诺华官网

  2. https://clinicaltrials.gov

  3. https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-wins-fda-nod-for-targeted-sickle-cell-disease-drug-adakveo-a-blockbuster-hopeful

  4. 默沙东诊疗手册-镰状细胞病

  5. 其他公开资料

封面图来源:Pixabay

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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