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又是一个诡异的临床失败。
2023年1月27日，诺华公布了其P-选择素抑制剂crizanlizumab（商品名：Adakveo）上市后3期临床试验STAND的最新进展。该产品于2019年11月获FDA批准用于预防16岁以上镰状细胞病（SCD）患者发生疼痛性血管闭塞性危机（VOC）。
SCD是一种常见的单基因突变型遗传性疾病，最常见的类型就是我们熟知的镰状细胞贫血病。当患者的血氧含量降低时，镰状细胞会增多，由于镰状细胞柔韧性差，难以通过毛细血管，因此会导致血管堵塞并引发疼痛，这种情况就是VOC。VOC严重时可能致使器官损害，并引发肾衰或心衰。
VOC是SCD患者就诊的主要原因，美国每年相应的急诊就诊量约为20万人次。
crizanlizumab是一款first-in-class的单克隆抗体，靶点为P-选择素，P-选择素蛋白在血管内不同细胞相互粘附并引起VOC中起着关键作用，目前该产品仍是全球范围内唯一获批上市的P-选择素抑制剂。
然而上市3年后，这款First-in-class的药物竟然在3期临床试验里惨遭失败，输给了安慰剂。
STAND是crizanlizumab的上市后确证性3期临床试验，而该产品的获批是基于一项2期临床试验SUSTAIN。
尽管两个试验分为二、三期，但其实样本量差别并不大，SUSTAIN研究入组了198名患者，STAND研究则入组了254名患者，试验也都为多中心、多国、随机双盲试验。因此，在这种情况下，两个试验做出了截然相反的结果，确实有些令人诧异。
两项研究都分了三个组，SUSTAIN研究为低剂量组（2.5mg/kg），中剂量组（5mg/kg）和安慰剂组；STAND研究的剂量组略作调整，分成了中剂量组（5mg/kg）、高剂量组（7.5mg/kg）和安慰剂组。
据SUSTAIN研究结果显示，治疗12个月后，与安慰剂相比，中剂量的crizanlizumab降低患者因VOC年就诊的次数达45.3%（1.63 vs 2.98，P=0.010）。同时在几项次要终点上也做出了显著性差异，未发生VOC的患者比例增加两倍（36% vs 17%，P=0.010）；首次发生VOC的中位时间延长三倍（4.07个月 vs 1.38个月，P＜0.001）；中位年住院时间减少42%（4.00天 vs 6.87天，P=0.45）。
不仅5mg的中剂量组试验成功，2.5mg的低剂量组也做出了统计学差异，相比安慰剂减少了患者因VOC的年就诊次数32.6%（2.01 vs 3.0，p=0.180）。
可以说结果很硬了，并且体现了剂量相关性。
然而在STAND研究里，初步结果表明，在随机分组后一年内，中、高剂量组在降低患者因VOC就诊次数上均未与安慰剂显示出统计学差异，具体数据并未披露。
SUSTAIN研究于2016年首次披露结果，距今6年多一点，是这6年里病人发生了巨大变化？还是因为2期太成功，3期没好好做？还是有些特殊的生物标志物没有发现，使得疾病分型混乱，试验误差增大？
反正，在剂量再次递增后不仅没有做出更显著的疗效，反而把原来的统计学差异做没了，让诺华很头疼，诺华表示正在彻查STAND研究的完整数据集。
如果不能给出合理的解释，估计最坏的情况会是产品退市。
新药研发领域，最不缺的就是诡异的试验结果。
一方面说明了生命科学的庞大复杂，各种不起眼的影响因素都有可能引起巨大的结果差异，我们仍需在理论上继续不算钻研。
另一方面也是提醒创新药企，临床试验设计需要再三考量，即便是全球顶级药企也有“翻车”的时候，与监管机构、CRO公司、数据监察委员会保持紧密沟通至关重要。
创新药研发风险本来就挺高了，没必要再往上加更多风险因素了。
参考资料：
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诺华官网
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https://clinicaltrials.gov
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https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-wins-fda-nod-for-targeted-sickle-cell-disease-drug-adakveo-a-blockbuster-hopeful
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默沙东诊疗手册-镰状细胞病
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其他公开资料
封面图来源：Pixabay
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发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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