ASCO速递:国产首创 Claudin 18.2 CAR-T公布I期积极结果!

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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I期积极结果公布

在近日的ASCO年会上,科济药业公布了其靶向Claudin18.2的自体CAR-T产品CT041(satricabtagene autoleucel,Satri-cel)的I期CT041-CG4006研究(NCT03874897)的积极结果。

试验由研究者(北京大学)发起,旨在评估CT041在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。试验中,共有98例患有病理证实的实体瘤(即晚期胃癌、食管胃胃食管交界处癌和胰腺癌)且至少一线全身治疗失败的受试者接受了CT041输注。其中,有90例患者在治疗开始前就已被确认具有符合标准的、可作为治疗效果评估依据的肿瘤病灶。

中位随访32.4个月数据显示,入组的98名患者中有70例在试验结束时显示出不同程度的肿瘤缩小。

在51例CT041单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中,ORR(客观缓解率)达到54.9%(28/51),DCR(疾病控制率)达到96.1%(49/51),mDOR(中位缓解持续时间)为6.4个月。并且,在所有接受CT041单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者(n=59)中,mPFS(中位无进展生存期)为5.8个月,mOS(中位总生存期)为9.0个月,12个月的生存率为37.3%。

此外,对于在临床获益人群(即CR/PR+SD≥6个月)(n=36)的生存获益更加显著,中位无进展生存期(mPFS)为8.4个月(vs 2.6个月,P <0.0001),中位总生存期(mOS)为12.5个月(vs 4.0个月,P = 0.0036)

此外,Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者(n=35)也显示出更加显著的治疗获益,mPFS为8.4个月,mOS为13.1个月。

总体而言,CT041显示出了良好的耐受性,且未观察到剂量限制性毒性,也未发现长期随访相关并发症。95例(96.9%)患者出现1级或2级细胞因子释放综合症(CRS),但未观察到3级或以上的CRS。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)或治疗相关死亡。

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CT041结构解析

CT041是全球范围内,同类首创的靶向Claudin 18.2的CAR-T细胞疗法。从科济官网信息得知,其整个CAR结构的组成为:一个人源化的抗Claudin 18.2单链可变片段+CD8α铰链区+CD28跨膜区域+CD28共刺激域+CD3ζ信号传导域 。

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图片来源:科济药业官网

从结构上来看,CT041属于第二代CAR-T产品。相比于一代CAR-T仅依赖CD3ζ进行T细胞激活,第二代CAR-T增加了一个共刺域(一般为CD28或4-1BB) ,体内存活时间延长,增殖能力,杀伤毒性提升,目前已上市的CAR-T产品中均采用第二代CAR-T 技术。
当下最前沿的CAR-T细胞疗法已经进化至第五代,通过敲除相关免疫原性基因,实现从异体志愿者体内获取T细胞(即通用型CAR-T),不过目前仍处于早期探索阶段。
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图片来源:CAR-T 细胞疗法行业图谱(国家金融研究院)
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从靶点格局角度看
凭借表达特性,及表现出的极大潜力(点击查看:为什么是Claudin 18.2?),Claudin 18.2虽起步晚,但入局者甚多。从智慧芽数据库信息来看,目前全球共有166款在研药物,但目前仅有11款靶向Claudin 18.2进入临床II期及以上阶段,仅有安斯泰来的一款Claudin 18.2单抗——在日本获批上市(2024年3月26日)
2024年1月8号,zolbetuximab因CMC问题在美国上市遇挫。但根据最新消息,FDA已确认安斯泰来的生物制品上市许可申请的重新递交,PDUFA日期定为2024年11月9日。鉴于此前的首次审查中FDA并未就这款药的安全性及有效性问题提出质疑,预计这款药将在新的PDUFA日期截止前,成功在美国上市。
除了安斯泰来的zolbetuximab,其余11款Claudin 18.2产品基本为国内药企原研,仅有个别为中国企业和MNC/国外企业合作开发。可以说,单就Claudin 18.2这个靶点而言,国内企业的研发进度绝对“遥遥领先”。
对这11款产品进一步从药物类型上分类后发现,其中包含4款单抗产品、1款双抗产品、1款自体CAR-T产品(CT041)及5款ADC产品。
从整个赛道来看,zolbetuximab“全球唯一一款Claudin 18.2产品”的名头并不会维持多久,甚至极有可能这个靶点赛道的第二款上市产品就是Claudin 18.2 ADC。

CT041是目前全球研发进度最快的Claudin 18.2 CAR-T细胞疗法,其胃食管交界处腺癌适应症已进入II期临床阶段,并已被FDA授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌的治疗。从此次披露数据来看,安全性和有效性都能达到标准,加上FDA对CAR-T这类细胞基因疗法在政策上的“优待”,很有希望。

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从药物类型角度看

根据智慧芽数据库信息,截至目前,全球共有12款CAR-T细胞疗法获批上市,针对的靶点主要为CD19(8款)以及BCMA(4款),适应症均为血液瘤(多发性骨髓癌、B细胞淋巴瘤等)

相比于血液瘤在所有肿瘤类型中不足10%的占有率,实体瘤才是肿瘤治疗的主战场,也将是CAR-T细胞疗法的主要进攻方向。

目前CAR-T疗法在实体瘤领域发展的主要困境之一在于:大多数实体瘤相关的肿瘤相关抗原不仅在癌细胞表面表达,也在正常细胞表面表达,以至于CAR-T细胞疗法常常产生“脱靶效应”,攻击正常细胞。

可见,靶抗原的选择是 CAR-T治疗实体瘤成功的基础,理想的抗原需在肿瘤细胞中高表达,而在正常细胞表面不表达或极低表达。因此目前可应用于CAR-T领域的肿瘤靶点并不多,主要集中在Claudin18.2、间皮素(MSLN)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)等热门靶点上。

在此次的ASCO会议上,除了科济药业的CT041,西比曼也公布了其与阿斯利康合作开发的靶向GPC3的CAR-T细胞疗法(C-CAR031)在晚期肝癌患者中的积极结果,试验中接受最高剂量C-CAR031治疗患者的ORR高达75%。

参考资料:

1.CAR-T 细胞疗法行业图谱- 资本市场与公司金融研究团队

2.各公司官网

3.其他公开资料

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封面图来源:pixabay

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