入局减肥药,除了GLP-1还能怎么选?

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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近期,一家名为Skye Bioscience的biotech成功从OTC-Markets(场外交易市场)转板至纳斯达克。在融资环境低迷的现在,这样的成功案例格外引人注目。

先在OTC挂牌,经过一段时间的市场培育,在提高品牌知名度和股票流动性之后,再转板纳斯达克。这是众多未达到纳斯达克或纽交所上市标准的中概股企业的折中选择,能有效降低上市成本。

根据纳斯达克提供数据,从2022年开始,成功从OTC转板纳斯达克的Biotech数量骤减。2023年仅有两家biotech成功转板。Skye则是自去年第二季度至今唯一一家通过此方式在纳斯达克上市的biotech。

入局减肥药,除了GLP-1还能怎么选?

图片来源:Endpoints news

“此次在纳斯达克上市是对Skye及其近期表现的一种肯定,”Skye公司首席执行官兼董事长Punit Dhillon表示,“我们预计将在本季度公布青光眼II期临床研究的顶线数据,并将于2024年第三季度启动减肥用CB1R抑制剂的II期临床试验。”

Skye专注于开发大麻素药物,管线中仅有两款药物分别为NimacimabCB1R抑制剂SBI-100CB1R激动剂,两款药正在分别进行针对肥胖和青光眼的临床试验,进展顺利。

入局减肥药,除了GLP-1还能怎么选?

片来源:Skye官网

从上述信息,不难得出一个结论,即:Skye能顺利转板,八成还是沾了减肥药的光。

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小众减肥药靶点:CB1R

2023年8月,Skye收购了Bird Rock Bio Inc,获得上文提到的这款马上要进入II期临床的减肥药——Nimacimab,一款外周型CB1R抑制剂。

CB1R,即大麻素受体1型,是一种位于细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)。CB1R主要分布于中枢神经系统,在脂肪组织、心肌、血管内皮、胃肠道、肝脏、胰腺和骨骼肌中也有不同程度的表达。

根据Skye官方资料,CB1R在促进/抑制外周组织及其相关疾病病理进程方面发挥着重要作用,比如用于减肥、各种心脏代谢疾病及青光眼等。

CB1R并非新兴靶点,其在减肥领域的应用早已被验证。2006年,赛诺菲开发的选择性CB1R抑制剂利莫那班(Rimonabant,商品名Acomplia)在欧洲上市,是全球首款靶向CB1R的减肥药。

从机理上看,利莫那班可有效抑制CB1R,阻断信号通路,进一步降低食欲、调控能量代谢、减慢胃排空以及参与胰岛素等激素的调节过程,以此达到减肥目的。但由于中枢神经系统相关的副作用明显,使用者会出现抑郁、焦虑等异常精神症状,最终利莫那班在全球范围内撤市。

Skye开发的Nimacimab是一种靶向CB1R的外周限制性的负变构调节抗体,与小分子CB1R抑制剂相比,分子量要大很多,这决定了Nimacimab不容易穿过血脑屏障(BBB),没有潜在的中枢神经系统损害,减小了出现焦虑和抑郁等精神副作用的概率。

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GLP-1统治下的减肥药市场,Nimacimab的机会在哪?

目前,美国FDA批准的治疗肥胖症的药物主要有环丙甲羟二羟吗啡酮(纳曲酮)/安非他酮、氯卡色林(选择性5-HT2C受体激动剂)、芬特明/托吡酯(食欲抑制剂)、奥利司他(特异性胃肠道脂肪酶抑制剂)、以及GLP-1类药物(利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽)等。

其中,GLP-1类药物可通过减缓“胃排空”速度,让食物在胃里的停留时间变长,从而抑制食欲。之所以能火出圈,是因为相比其他竞争者来讲,GLP-1类药物副作用更少更轻、减重效果更好,更得认可。诺和诺德作为GLP-1领域的领跑者,2023年单靠三款司美格鲁肽产品就赚了超200亿美元。

但GLP-1类药物并非十全十美。据悉,在美国,自2021年开始使用GLP-1类药物进行减肥的人群中,约三分之二的人在一年内停止用药。

首先,服用GLP-1类药物会产生包括恶心、呕吐和腹泻等副作用。

其次,GLP-1类药物在减掉脂肪的同时,还会减掉肌肉。有数据指出使用GLP-1类药物后,高达40%的减重可能源于肌肉流失。

另外,GLP-1类药物产生的减重效果,在停止用药后会出现明显反弹。一项来自美国的观察性研究报告显示,使用司美格鲁肽进行减肥的人群中,停药一年后有44%的人反弹了至少25%的体重。

最后,目前上市的注射用GLP-1类减肥药的用药频率为每周一次,从用药便利性上讲还有可提升空间。(口服司美格鲁肽需要每日用药,目前并未获批减重适应症,但不排除有人超适应症用药)

相比之下,CB1R抑制剂主要通过直接作用于代谢过程来“燃烧”脂肪。同时,还能间接向大脑传递信号,降低饥饿感。有研究表明,CB1R抑制剂有良好的减肥效果,且更偏向减少脂肪而非肌肉。Skye披露的I期临床试验数据显示,Nimacimab目前表现出良好的安全性,相较于GLP-1类药物,胃肠道相关的不良反应有明显改善。

Skye的公开资料将CB1R与其他几个较为热门的减肥药靶点进行了对比(见下图),从其展示数据来看,Nimacimab似乎的确有青出于蓝的可能。

入局减肥药,除了GLP-1还能怎么选?

图片来源:Skye官网

入局减肥药,除了GLP-1还能怎么选?

入局关键词:差异化

肥胖是由多种因素引起的代谢性疾病,也是心脑血管疾病、高血压等多种慢性疾病的诱因。肥胖带来不止是身体上的折磨,多数肥胖人群还面临着来自社会层面的心理压力。

随着社会经济的快速发展,居民生活方式和膳食结构显著变化,全球超重及肥胖的患病率呈现明显上升趋势。再加上人类对“美”的一贯追求(不鼓励,健康才是基本盘),减肥市场容量相当可观。

目前已经上市的减肥产品中,较受业内关注的主要是诺和诺德的Wegovy(司美格鲁肽,GLP-1R)和礼来的Zepbound(替尔泊肽,GLP-1R/GIPR),两款产品2023年都取得了相当不错的营收。

目前,礼来和诺和诺德也还有其他减肥产品正在开展临床试验。据悉,诺和诺德的口服司美格鲁肽的III期临床试验正在进行中,礼来的三靶点激动剂(GLP-1/GIPR/GCGR)也已进入III期临床阶段。

异军突起的减肥药新贵中,最受注目的无疑是Viking。2024年 2 月,Viking 公布了 VK2735 (GLP-1R/GIPR )皮下注射剂型用于肥胖患者的 II 期 VENTURE 研究结果,凭借13周减重14.7%的数据,公司股价大涨 123%。一个月后,Viking 又公布了VK2735 口服片剂用于肥胖患者的 I 期研究结果,显示出极大的减重潜力。

总体来看,在研的减肥药物涉及到的靶点主要还是集中在胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)、促胰岛素多肽受体(GIPR)、人胰高血糖素受体(GCGR)和成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)等。目前在研的双靶点或三靶点减肥药也基本是以上述四个靶点为基础进行组合,但多靶点药物的减重效果是否一定胜过单靶点药物还不好说。

根据智慧芽数据库信息,除了上文提到的CB1,在研的用于肥胖症的小众靶点还有:ENT1、ATP6V0A1、CUL2-APPBP2、GDF15、ActRII、MC4R、GDF-15、NLRP3、GPR10、Glce、GPR75、MINAR2、PSD-95、PICK1、PIEZO、IL-27……

而对于现在入局减肥领域的公司来讲,立项的关键还是老生常谈的差异化。要考虑到五年甚至十年以后的市场情况,盲目追随领跑者未必是良策。

参考资料
1.各公司官网
2.WeightLoss Drug Startup Metsera Launches with $290M, Looks to Tap Lucrative Obesity Market  | BioSpace
3.Skye Bioscience lands first biopharma uplisting onto Nasdaq since last summer – Endpoints News
4.其他公开资料

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封面图来源:pixabay

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