又一笔蛋白降解药物合约，这一新技术是否将拉开大幕？

2016年，曾是伦敦国王学院皮肤病学和免疫学教授、英国生物医学研究中心前高管的Frank Nestle加入赛诺菲研究中心，出任免疫学和炎症学全球负责人、北美首席科学官，领导赛诺菲在慢性炎症和自身免疫性疾病方面的努力。经过四年的时间，他成功整合了赛诺菲四散的免疫学管线，并招募了新的人才，构建研发引擎。

在首席执行官Paul Hudson以及研发主管John Reed的支持下，Frank Nestle将加大投资力度给一个处在1期的项目，因为他相信这个项目有潜力创造如Dupixent一般的规模。Dupixent在2020年Q1的销售额为7.76亿欧元，2019年的年销售额为20.45亿欧元。

美国时间2020年7月9日，Kymera Therapeutics宣布与赛诺菲达成多项计划的战略合作，以开发和商业化针对IRAK4的同类首个（first-in-class）蛋白降解药，以帮助患有免疫炎性疾病的患者。

这家总部位于马塞诸塞州剑桥的生物技术公司将获得来自赛诺菲1.5亿美元的现金预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。而相应Kymera将负责推进IRAK4的1期临床，赛诺菲负责后续开发。除去IRAK4项目以外，二者还合作了另一未公布的靶点，但该靶点将由赛诺菲负责全程临川开发。Kymera 在这两个项目都保留共同开发美国市场的权益、也保留IRAK4肿瘤适应症的全球权益。

IRAK4是由Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)和白细胞介素-1受体(IL-1 receptor，IL-1Rs)激活介导的炎症过程中的关键蛋白。虽然TLR和IL-1R信号通过IRAK4参与正常的免疫反应，但这些通路的异常激活是多种免疫炎症条件的根本原因。

Kymera首席执行官Nello Mainolfi表示：IRAK4是IL-1细胞因子家族(想想IL-1，IL-33，IL-36)和Toll样受体信号融合的地方。虽然激酶抑制剂可以去除激酶的功能，但它也有支架功能，可以继续启动信号传递。如果要完全阻断信号，需要移除IRAK4。

在临床前研究中，Kymera已经证明，每天口服一种IRAK4降解剂可以导致高等物种皮肤和免疫细胞中的IRAK4完全被阻断，并且耐受性很好。在美国风湿病学会和欧洲化脓性汗管炎基金会最近的年会上公布的数据显示，在体外和体内的临床前模型中都有很强的抗炎活性。

Frank Nestle表示，IRAK4是一个关键靶点，因此这个靶点一直在赛诺菲的“雷达”上。虽然潜在的应用范围很广，但皮肤疾病在赛诺菲的计划中显得格外重要。除了特应性皮炎这一占据了Dupixent年销售额很大比例的疾病外，Frank Nestle还将目光放在了会导致长期脓肿和疤痕的化脓性汗腺炎。

除了与Kymera的合作，赛诺菲在今年1月的时候，与Nurix Therapeutics达成全球战略合作，针对多种具有挑战性的疾病开发创新靶向蛋白降解药，开启了蛋白降解剂战略部署。

虽然诱导蛋白降解这个理论由来已久，但真正有公司/机构投入其中不过是这10年左右的事情，而近年也有不少MNC通过合作等的形式加入了这场竞赛中。

2015年4月，默沙东率先与以蛋白降解技术闻名的Arvinas达成4.3亿美元合作，随后该公司于2017年11月与罗氏旗下基因泰克达成6.5亿美元合作，于2018年1月与“宇宙大药厂”辉瑞达成8.3亿美元合作。

而在2016年1月，罗氏与一家刚成立不过数月的专注癌症靶向蛋白降解的公司C4 Therapeutics达成7.5亿美元的合作。而在3年后，即2019年，两家公司扩展了已有的研发合作协议，C4 Therapeutics将为罗氏研发基于靶向蛋白降解的抗癌新药。

除了上述的几家公司以外，GSK、吉利德、诺华、安进等公司也加入了这场“军备”竞赛中。而中国本土也有不少公司致力于该项技术，例如分迪科技、凌科药业等。

有越来越的玩家进入了蛋白降解领域，该项新技术是否将开了大幕，成为各家药企必争之地？且看未来如何走向。

参考资料

1、https://endpts.com/out-to-revive-rd-a-resurgent-sanofi-pays-150m-cash-to-partner-up-with-a-pioneering-protein-degradation-player/