3期临床失败，对照组疗效异常升高，默克BTKi被绊了一跤……

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前言

提到BTK抑制剂，我们首先会想到的当然是百济神州的泽布替尼。在伊布替尼走下坡路的时候，泽布替尼也开始抢占更大的市场份额，2023年前三季度，泽布替尼的销售额为61.83亿元，而去年同期的销售额则为25.79亿元。

这样市场前景巨大的靶点，当然有许多药企也想要挤进这个市场，分一杯羹。但是BTK抑制剂在血液瘤领域的竞争已经够激烈了，因此，不少药企开始开发BTK抑制剂的新适应症。

2023年8月，诺华宣布，其在研BTK抑制剂Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项三期临床REMIX-1、REMIX-2达到了所有主要和次要终点，并且安全性良好，总体不良事件发生率与安慰剂相当（瑞布替尼为64.0%，安慰剂为64.7%）。

诺华Remibrutinib的这次成功，让BTK抑制剂成功敲开了自免领域的大门，但是在自免这条路上，BTK抑制剂仍然走得磕磕绊绊……

疗效不佳的背后……

2023年12月6日，默克宣布其在研的，用于治疗复发性多发性硬化症（RMS）的BTK抑制剂Evobrutinib，在三期EVOLUTION临床试验（EvolutionRMS 1和EvolutionRMS 2）中，并未达到降低患有以下疾病的患者的年化复发率（ARR）的主要终点。

EVOLUTION临床试验共纳入了1124位受试者，实验中，RMS患者1：1随机接受每日两次45mg Evobrutinib和一次口服安慰剂；或每日一次14mg特立氟胺（Aubagio）和两次口服安慰剂。研究时长为156周。

EVOLUTION研究的主要终点设置为156周内的ARR。EvolutionRMS 1研究结果显示，Evobrutinib和Aubagio两组的ARR相同，都为0.1；在EvolutionRMS 2研究中，Evobrutinib组的ARR为0.15，Aubagio组的ARR为0.14。两项试验均未达到156周的ARR主要终点，且未取得统计学意义。

默克在公告中表示，EVOLUTION研究中，Aubagio的ARR远低于最近其他的三期临床试验。

诺华的另一款RMS治疗产品，新型靶向B细胞疗法Kesimpta（ofatumumab）的两项三期临床研究中，同样使用Aubagio做头对头研究。两项研究的主要终点均设置为2.5年的ARR。

其中一项研究纳入了927例患者，Kesimpta组的ARR显示为0.11，Aubagio组的ARR显示为0.22；另一项研究纳入了955例患者，Kesimpta组的ARR显示为0.10，Aubagio组的ARR显示为0.25。

3期临床失败，对照组疗效异常升高，默克BTKi被绊了一跤……

显然，默克给出的原因并不是空穴来风，在EVOLUTION研究中，Aubagio的ARR数据相较Kesimpta的两项三期研究，降低了接近50%。

这可能是Evobrutinib在EVOLUTION研究中显示疗效不佳的一个原因……

3期临床失败，对照组疗效异常升高，默克BTKi被绊了一跤……

能走多远？

疗效没有做出优势，已经给了Evobrutinib当头一棒，而安全性问题，更是让Evobrutinib的处境雪上加霜。

2023年4月，默克宣布FDA已经暂停在Evobrutinib的三期临床试验中继续纳入新患者，并对接触Evobrutinib时间少于70天的患者实施了部分临床搁置。

FDA突如其来的命令，是因为在EVOLUTION研究中，有两名MS患者出现了肝损伤迹象。即使默克表示这两位患者并没有出现症状，并且无需住院或接受治疗，在停止使用Evobrutinib后，他们的肝酶水平恢复了正常。

唯一的好消息是，在FDA提出要求的时候，EVOLUTION研究的受试者已经全部入组，并且接受Evobrutinib治疗的时间均已超过了70天，因此，这次临床搁置不会对EVOLUTION研究的结果产生太大的影响。

事实上，肝损伤问题，是BTK抑制剂在MS领域研发一个普遍存在的问题，而Evobrutinib被FDA要求部分临床搁置，也不是BTK抑制剂第一次在MS领域受挫。

2022年6月，赛诺菲在研的BTK抑制剂Tolebrutinib，作为首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物，同样因为肝损伤问题被FDA要求暂停患者招募。

同年12月，Biogen和诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼在治疗MS的一项研究中被发现存在肝损伤问题，FDA已经实施了部分临床搁置。

2023年12月，罗氏在研的，用于治疗RMS的BTK抑制剂fenebrutinib同样由于存在肝损伤问题，实施了部分临床搁置。

放眼全球，现在的MS领域在研的BTK抑制剂产品总共就这么几款，他们却接二连三的因为同一个原因在MS领域折戟沉沙，让人不禁有些担忧，BTK抑制剂在MS领域真的能走远吗……

3期临床失败，对照组疗效异常升高，默克BTKi被绊了一跤……

还没结束

虽然没有明确的证据，但是所有人都会推测BTK抑制剂与肝损伤的联系。

而FDA看起来已经盯上了这个十足“危险”的研发领域，否则不会在EVOLUTION研究中仅发现两例肝损伤患者时就出手干预。然而各大药企仍然没有放弃用BTK抑制剂研发MS产品的打算。

默克决定，将完成对EVOLUTION临床试验数据的全面评估，也许在评估过后，他们能发现Aubagio疗效过强的原因，让Evobrutinib起死回生。

目前，MS领域在研的BTK抑制剂仅剩诺华的Remibrutinib没有遇到绊脚石。诺华目前被无数双眼睛盯着，这让他们十分警惕。因此，在2022年10月，诺华开启了一项调查Remibrutinib在肝功能不全患者中的一期临床研究。

Remibrutinib治疗CSU的两项三期研究的成功，已经证明了BTK抑制剂在自免领域的潜力。而罗氏、默克、赛诺菲等在研BTK抑制剂的各个临床试验显示，停药后，BTK抑制剂导致的肝损伤可逆，因此这个问题并不足以彻底断了BTK抑制剂在MS领域的前路。

如今，MS领域的BTK抑制剂有诺华的Remibrutinib在前，而Evobrutinib一息尚存。复盘后，Evobrutinib也许能重新证明其有效性。

在自免领域，BTK抑制剂还有很长的路要走……

参考资料：

https://clinicaltrials.gov/study/NCT‍04338022
file:///C:/Users/mengy/Downloads/F1_CMSC%202022%20SEL%20Poster%20(2).pdf
https://www.clinicaltrialsarena.com/news/merck-multiple-sclerosis-trials/?cf-view&cf-closed
https://www.merckgroup.com/en/news/evobrutinib-phase-lll.html
https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/
https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/
默克官网
其他公开资料