3期临床失败,对照组疗效异常升高,默克BTKi被绊了一跤……

全球首款siRNA药物已成“弃子”,上市才五年,就被里外嫌弃,siRNA龙头的下一步怎么走……

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前言

提到BTK抑制剂,我们首先会想到的当然是百济神州的泽布替尼。在伊布替尼走下坡路的时候,泽布替尼也开始抢占更大的市场份额,2023年前三季度,泽布替尼的销售额为61.83亿元,而去年同期的销售额则为25.79亿元。

 

这样市场前景巨大的靶点,当然有许多药企也想要挤进这个市场,分一杯羹。但是BTK抑制剂在血液瘤领域的竞争已经够激烈了,因此,不少药企开始开发BTK抑制剂的新适应症。

2023年8月,诺华宣布,其在研BTK抑制剂Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的两项三期临床REMIX-1、REMIX-2达到了所有主要和次要终点,并且安全性良好,总体不良事件发生率与安慰剂相当(瑞布替尼为64.0%,安慰剂为64.7%)。

诺华Remibrutinib的这次成功,让BTK抑制剂成功敲开了自免领域的大门,但是在自免这条路上,BTK抑制剂仍然走得磕磕绊绊……

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疗效不佳的背后……
2023年12月6日,默克宣布其在研的,用于治疗复发性多发性硬化症(RMS)的BTK抑制剂Evobrutinib,在三期EVOLUTION临床试验(EvolutionRMS 1和EvolutionRMS 2)中,并未达到降低患有以下疾病的患者的年化复发率(ARR)的主要终点。
EVOLUTION临床试验共纳入了1124位受试者,实验中,RMS患者1:1随机接受每日两次45mg Evobrutinib和一次口服安慰剂;或每日一次14mg特立氟胺(Aubagio)和两次口服安慰剂。研究时长为156周。
EVOLUTION研究的主要终点设置为156周内的ARR。EvolutionRMS 1研究结果显示,Evobrutinib和Aubagio两组的ARR相同,都为0.1;在EvolutionRMS 2研究中,Evobrutinib组的ARR为0.15,Aubagio组的ARR为0.14。两项试验均未达到156周的ARR主要终点,且未取得统计学意义。
默克在公告中表示,EVOLUTION研究中,Aubagio的ARR远低于最近其他的三期临床试验。
诺华的另一款RMS治疗产品,新型靶向B细胞疗法Kesimpta(ofatumumab)的两项三期临床研究中,同样使用Aubagio做头对头研究。两项研究的主要终点均设置为2.5年的ARR。
其中一项研究纳入了927例患者,Kesimpta组的ARR显示为0.11,Aubagio组的ARR显示为0.22;另一项研究纳入了955例患者,Kesimpta组的ARR显示为0.10,Aubagio组的ARR显示为0.25。

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显然,默克给出的原因并不是空穴来风,在EVOLUTION研究中,Aubagio的ARR数据相较Kesimpta的两项三期研究,降低了接近50%。
这可能是Evobrutinib在EVOLUTION研究中显示疗效不佳的一个原因……

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能走多远?
疗效没有做出优势,已经给了Evobrutinib当头一棒,而安全性问题,更是让Evobrutinib的处境雪上加霜。
2023年4月,默克宣布FDA已经暂停在Evobrutinib的三期临床试验中继续纳入新患者,并对接触Evobrutinib时间少于70天的患者实施了部分临床搁置。
FDA突如其来的命令,是因为在EVOLUTION研究中,有两名MS患者出现了肝损伤迹象。即使默克表示这两位患者并没有出现症状,并且无需住院或接受治疗,在停止使用Evobrutinib后,他们的肝酶水平恢复了正常。
唯一的好消息是,在FDA提出要求的时候,EVOLUTION研究的受试者已经全部入组,并且接受Evobrutinib治疗的时间均已超过了70天,因此,这次临床搁置不会对EVOLUTION研究的结果产生太大的影响。
事实上,肝损伤问题,是BTK抑制剂在MS领域研发一个普遍存在的问题,而Evobrutinib被FDA要求部分临床搁置,也不是BTK抑制剂第一次在MS领域受挫。
2022年6月,赛诺菲在研的BTK抑制剂Tolebrutinib,作为首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物,同样因为肝损伤问题被FDA要求暂停患者招募。
同年12月,Biogen和诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼在治疗MS的一项研究中被发现存在肝损伤问题,FDA已经实施了部分临床搁置。
2023年12月,罗氏在研的,用于治疗RMS的BTK抑制剂fenebrutinib同样由于存在肝损伤问题,实施了部分临床搁置。
放眼全球,现在的MS领域在研的BTK抑制剂产品总共就这么几款,他们却接二连三的因为同一个原因在MS领域折戟沉沙,让人不禁有些担忧,BTK抑制剂在MS领域真的能走远吗……

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还没结束
虽然没有明确的证据,但是所有人都会推测BTK抑制剂与肝损伤的联系。
而FDA看起来已经盯上了这个十足“危险”的研发领域,否则不会在EVOLUTION研究中仅发现两例肝损伤患者时就出手干预。然而各大药企仍然没有放弃用BTK抑制剂研发MS产品的打算。
默克决定,将完成对EVOLUTION临床试验数据的全面评估,也许在评估过后,他们能发现Aubagio疗效过强的原因,让Evobrutinib起死回生。
目前,MS领域在研的BTK抑制剂仅剩诺华的Remibrutinib没有遇到绊脚石。诺华目前被无数双眼睛盯着,这让他们十分警惕。因此,在2022年10月,诺华开启了一项调查Remibrutinib在肝功能不全患者中的一期临床研究。
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Remibrutinib治疗CSU的两项三期研究的成功,已经证明了BTK抑制剂在自免领域的潜力。而罗氏、默克、赛诺菲等在研BTK抑制剂的各个临床试验显示,停药后,BTK抑制剂导致的肝损伤可逆,因此这个问题并不足以彻底断了BTK抑制剂在MS领域的前路。
如今,MS领域的BTK抑制剂有诺华的Remibrutinib在前,而Evobrutinib一息尚存。复盘后,Evobrutinib也许能重新证明其有效性。
在自免领域,BTK抑制剂还有很长的路要走……
参考资料:
  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04338022

  2. file:///C:/Users/mengy/Downloads/F1_CMSC%202022%20SEL%20Poster%20(2).pdf

  3. https://www.clinicaltrialsarena.com/news/merck-multiple-sclerosis-trials/?cf-view&cf-closed

  4. https://www.merckgroup.com/en/news/evobrutinib-phase-lll.html

  5. https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/

  6. https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/

  7. 默克官网

  8. 其他公开资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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