全球有很多NASH患者，如美国约有1500-3000万NASH患者，中国约有5000万，但是 目前美国和中国都没有一款NASH药物获批上市 ，大量的临床治疗需求仍未得到满足。 据Frost & Sullivan数据分析， 预计2025年NASH市场将达107亿美元，2030年达到322亿美元 ，百亿美元市场亟待瓜分。 NASH药物由于巨大的市场前景而备受关注，很多国内外药企纷纷加入布局，如Madrigal、礼来、诺和诺德、默沙东、歌礼制药、拓臻生物、海思科和雅创医药等。 临床上有很不同类型在研的NASH药物，根据靶点主要可以分为以下几类：FXR（Farnesoid X受体）激动剂、THR-β（甲状腺激素受体β亚型）激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19（成纤维细胞生长因子19）和FGRF21（成纤维细胞生长因子21）类似物和FASN（脂肪酸合成酶）抑制剂等。 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括一系列肝脏表现，从肝脂肪变性开始，并可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝细胞癌（图1）[1]。
图1. NAFLD进展
从市场前景来看，NASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万NASH患者，而中国约有5000万。 据Frost & Sullivan分析数据，全球NAFLD/NASH药物市场已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，CAGR为 3.2%。 预计未来会呈现快速增长趋势，2025年将达107亿美元，并于2030年达322亿美元 ，CAGR分别为41.8%和24.6%。 2020年3月，印度制药企业Zydus Cadila研发的PPARα/PPARγ的双重激动剂Saroglitazar获得了印度药品管理局批准，用于非肝硬化性NASH的治疗，成为全球首个获批用于NASH治疗的药物，不过Saroglitazar的市场表现不佳。 FDA或NMPA都没有批准过治疗NASH的药物，但是临床上有很多不同类型的NASH药物在研，从代谢和抗纤维化等方面来治疗NASH，包括FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19和FGRF21类似物和FASN抑制剂等（图2）[2]。
图2. 治疗NASH不同的药物类型
FXR是核受体（NR）超家族的成员，被鉴定为胆汁酸（BA）结合转录因子， FXR激动剂通过纠正中间代谢和脂质积累的异常、抑制代谢应激诱导的p53激活、抑制纤维化的进展和减少炎症，具有治疗肝脏疾病的治疗潜力 。FXR激动剂用于治疗NASH的开发命运多舛，此前有在临床2期终止试验的cilofexor（GS-9674）、LMB763和EDP-305等，今年奥贝胆酸（Obeticholic acid）在6月份 因疗效不佳且副作用明显而被FDA拒绝批准其上市申请 。但是，临床上还有很多在研的用于治疗NASH的FXR激动剂 ，如HTD1801、TERN-101、ASC42和HEC-96719等 （图3）。
图3. 部分在研治疗NASH的FXR激动剂
HTD1801是由君圣泰医药独立自主研发针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药。 今年的EASD会议上，北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授报道了HTD1801用于改善T2DM患者的血糖控制的最新2期研究结果： HTD1801能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标，且安全性和耐受性良好，提示其对于T2DM合并NAFLD患者的治疗潜力。 ASC42是由歌礼制药自主研发的新型高效选择性非甾类FXR激动剂，用于治疗NASH和慢性乙型肝炎（CHB）。ASC42于2020年10月获得FDA批准在NASH患者中开展临床试验，随后12月份被FDA授予治疗NASH快速通道资格，目前处于临床2期。 THR-β在肝脏中高度表达， THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性 。与此同时，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。 临床在研的用于治疗NASH的THR-β激动剂药物有Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK31679和Viking的VK2809等（图4）。
图4. 部分在研治疗NASH的THR-β激动剂
Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研发的每日一次的口服THR-β选择性激动剂，旨在针对肝脏NASH的关键潜在原因。 9月13日， Madrigal 宣布FDA已接受Resmetirom用于治疗患有肝纤维化的成年NASH患者的新药申请（NDA）审查。FDA 已授予优先审查，处方药使用者费用法案日期（PDUFA）是2024 年 3 月 14 日 [3]。 11月10日，Madrigal Pharmaceuticals公布了来自3期MAESTRO-NASH试验的新数据，证明了Resmetirom对肝脏健康非侵入性措施的广泛治疗效果， 主要肝活检终点和降低低密度脂蛋白胆固醇的关键次要终点均达到 。MAESTRO-NASH是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期系列肝活检试验 评估Resmetirom在活检证实的NASH成人中的疗效和安全性 （NCT03900429）[4]。 在MAESTRO-NASH中，Resmetirom治疗帮助肝活检诊断为严重纤维化（F2/F3）的NASH患者实现肝酶、磁共振成像-质子密度脂肪分数 （MRI-PDFF）、磁共振弹性成像 （MRE）、FibroScan 振动控制瞬时弹性成像 （VCTE）、FibroScan 控制衰减参数（CAP）和增强的肝纤维化（ELF）测试的改善（图5）[5]。 Resmetirom还降低了低密度脂蛋白胆固醇和其他与心脏病相关的脂质的水平。
图5. MAESTRO-NASH结果
绝大多数（>70%）接受Resmetirom 100 mg治疗的患者具有≥30%的MRI-PDFF反应。 MRI-PDFF降低≥30%与NASH消退（96%的患者）和纤维化改善（88%的患者）密切相关 。该组MRI-PDFF的中位降低总体为 52%[4]。 GLP-1类药物因其显著的降糖减重效果而备受关注，随着研究的深入，人们发现GLP-1类药物也能治疗NASH。 临床上有很多 GLP-1R激动剂或GLP-1R/GIPR双重激动剂用于治疗NASH，其中司美格鲁肽进展最快，处于临床3期（图6）。
图6. 部分在研的GLP-1R类用于治疗NASH的药物
诺和诺德的司美格鲁肽是目前进展最快的治疗NASH的GLP-1类药物，此前一项在治疗NASH的2期临床结果显示 司美格鲁肽0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治疗组分别有47.3%、46.8%和66.7%患者的NASH症状得到消除 （图7）[6]。
据报道，成纤维细胞生长因子（FGF）家族的几个成员（即FGF1、FGF19和FGF21）为对NAFLD有益的代谢激素。这些 FGF受核受体的转录控制，如即FXR调节FGF19，而 PPARγ和α分别调节 FGF1和21。 FGF19是一种在肠道中产生的激素，调节胆汁酸的产生和能量代谢。 重组FGF19的药物给药在改善T2D和NAFLD/NASH等代谢紊乱方面显示出显著的临床前疗效 。FGF21是FGF家族的另一个成员，通过与跨膜蛋白βKlotho（KLB）复合的FGF受体（FGFRs）结合发挥其生物学作用，导致各种典型信号通路的激活，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K-PKB/AKT[7]。 然而 天然FGF在患者中有几个缺点，包括不良反应和半衰期短，因此人们开发它们的类似物，希望改善药代动力学和药效学特征 ，如图8所示。
图8. 部分临床在研的FGF19和FGF21类似物 Aldafermin（NGM282）是由NGM Bio研发的人类激素FGF19的工程变体，每日注射一次用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 今年5月份，NGM 公布了NGM282的一项为期48周的2b期ALPINE 4 的顶线研究数据，该研究招募了160名因 NASH（肝纤维化 4 期或 F4）引起的代偿性肝硬化患者，评估了1 mg和3 mg剂量的NGM282与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性。 该研究达到了其主要终点，与接受安慰剂的患者相比，接受3 mg NGM282治疗的患者从基线到第 48 周的增强型肝纤维化（ELF）评分在统计学上显着降低 。NGM282已在800多名患者和健康志愿者中给药，涉及多种肝脏和代谢疾病，包括400多名NASH患者，并且在迄今为止的临床试验中普遍耐受性良好[8]。 除了上述治疗NASH药物类型，还有很多不同机制的NASH药物，如FASN抑制剂和PPAR激动剂等（图9）。
图9. 部分在研的其它类型NASH药物
FASN是肝脏脂质合成的关键酶，肝脏过量的脂质沉积是基于脂质合成增多、分解减少、转运增多，因此抑制FASN可以用于治疗NASH。 今年EASL大会上，美国O’Farrell在口头报告中介绍了FASN抑制剂denifanstat治疗活检证实NASH的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验FASCINATE-2研究的26周中期分析结果： 使用50 mg/d denifanstat可以显著抑制NASH患者FASN的功能和显著改善NASH患者的肝脏损伤 [9]。 NASH市场前景巨大， 全球的患者逐年增加，迫切需要新机制NASH药物来满足临床需求。 目前全球尚无FDA或NMPA批准治疗NASH的药物，但是临床上有很不同类型在研的NASH药物，此前，FXR激动剂进展最快的奥贝胆酸折戟而归，不过 THR-β激动剂Resmetirom的上市申请获FDA受理且纳入优先审评 ，近期， Resmetirom的一项MAESTRO-NASH显示超过70%患者NASH关键指标改善，该突破性疗法有望明年获批 。临床上还有很多在研的NASH药物，未来十年或将获批十余款NASH药物。
Thierry Huby and Emmanuel L. Gautier, Immune cell-mediated features of non-alcoholic steatohepatitis, Nat Rev Immunol. 2022 Jul;22(7):429-443.
Stephen A. Harrison , Alina M. Allen, Julie Dubourg, Mazen Noureddin & Naim Alkhouri, Challenges and opportunities in NASH drug development, Nature Medicine | Volume 29 | March 2023 | 562–573
https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-nda-acceptance-and-priority
https://ir.madrigalpharma.com/node/15071/pdf
https://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609
https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=303
Cristy R.C. Verzijl, Ivo P. Van De Peppel, Dicky Struik and Johan W. Jonker, Pegbelfermin (BMS-986036): an investigational PEGylated fibroblast growth factor21 analogue for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis, EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS2020, VOL. 29, NO. 2, 125–133
https://www.ngmbio.com/pipeline/
O’Farrell M, Grimmer K, Zetter A, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitor, denifanstat, versus placebo in the treatment of biopsy-proven NASH: A 26-week interim analysis of the FASCINATE-2 Phase 2B trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-061.
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
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