APOLLO-B三期临床试验取得积极结果
2022年8月3日，Alnylam公司宣布其siRNA药patisiran在三期临床试验APOLLO-B中取得积极结果，显著地改善了转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者的症状，提高了6分钟步行测试指标（主要终点，p=0.0162）和生活质量（次要终点之一，KCCQ评分，p=0.0397）。同时patisiran还展示了良好的安全性。 甲状腺素运载蛋白 (TTR) 主要由肝脏产生。在ATTR患者中，由于基因突变或后天原因，TTR蛋白在多个器官中沉积成纤维，影响器官的正常功能。ATTR影响的器官和组织包括心脏、消化道、泌尿系统、神经系统等，其中ATTR-CM危害性最大，通常会导致心力衰竭。
图1. 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR Amyloidosis）影响的器官和诱导的症状（图源：3）
Patisiran是通过静脉注射的、由脂质纳米粒（LNP）携带的靶向降解TTR mRNA的siRNA药物。Patisiran并不是一个新药。实际上，它是Alnylam第一个上市的药（商品名：Onpattro），也是全球第一款获批siRNA药物，早在2018年8月被FDA批准治疗遗传性ATTR伴多发性神经病（hATTR-PN）。但和hATTR-PN市场（全球每年2-3万患者）相比，ATTR-CM市场要大得多（全球每年20-30万患者）。 值此机会，我们对RNA靶向治疗企业施能康（SynerK）进行了一次访谈，探讨APOLLO-B成功的意义，以及RNAi药物的发展。 RNA靶向治疗企业施能康（SynerK）
施能康（SynerK）公司是几个长期在RNA治疗工业界共事的资深专家创立的，在苏州、北京和美国波士顿都有研发基地。施能康在RNA治疗领域具有非常完整的、互补的核心团队，包括了RNA治疗领域从研发到成药都有丰富成功经验的生物医药资深专家。团队成员也参与了多款成功上市siRNA药物的相关工作，团队的丰富经验和专业知识覆盖了RNA药物从靶点选择到递送技术，从研发到上市的所有主要环节。
施能康具有靶向肝脏和肝外器官的创新性递送技术。公司依据特有的规程选择靶点来拓展治疗管线，不局限于固定的治疗领域，以自主技术平台为核心， 建立多种不同适应症的管线。其中第一个候选药物预计将于2023年进入临床阶段。公司的愿景是成为世界领先的靶向RNA疗法的生物医药公司，以多种RNA靶向疗法技术为病人造福。
（一）能否介绍一下Alnylam公司和其技术平台？
Alnylam已经成立20年了，总部设在美国波士顿地区，是专注于开发siRNA药物的生物医药公司。Alnylam在这20年里经历了起起伏伏，现在终于走向成功——全球上市的5款siRNA药物全部都是由Alnylam 开发的 （包括合作），公司还有更多的管线项目在后期临床阶段或准备申报阶段，是全球唯一掌握siRNA药物开发全过程技术的独角兽公司。前CEO John Maraganore写的、今年5月发表在Nature Biotechnology的回顾Alnylam 20年历程的文章（参考资料1）中有大量的细节，从中可以体会出为什么Alnylam能在众多的siRNA药企中成为唯一成药的领跑者。 图2. siRNA药物的作用机理（图源：2）
我们知道RNA药物的关键是递送。Alnylam一直在不断完善、开发siRNA递送技术。John提到，在头几年，Alnyam 超过80%的研发费用是用在研发递送技术上。公司第一代递送技术是用LNP作为载体，比如patisiran。第二代递送技术是把siRNA与GalNAc偶联。GalNAc偶联siRNA药物的优势是可以高度靶向肝细胞，因此可以用来靶向降解肝内靶点。另外，GalNAc偶联siRNA可以通过皮下注射给药，并在体内极其稳定，一次给药可以半年、甚至一年有效。
图3. siRNA-GalNAc偶联递送技术（图源: 2） Alnylam也在开发把siRNA递送到中枢神经系统的C16偶联技术。多肽递送技术也在开发之中。
需要强调的是，任何递送技术绝不是孤立的。最后产品要想获得成功，还有很多重要环节需要做到完美，包括序列的选择和RNA的化学修饰。
（二）可否介绍一下Alnylam的ATTR产品管线？
Patisiran是第一代ATTR产品，用LNP递送，需要每三周静脉注射一次。2018年获批上市治疗hATTR-PN。从今天的好消息来看，patisiran有望在明年扩展到ATTR-CM适应症。
Vutrisiran是第二代ATTR产品，今年6月刚被FDA批准上市治疗hATTR-PN（商品名：Amvuttra）。由于vutrisiran是GalNAc-siRNA偶联药物，它是通过皮下给药的，每3个月或6个月注射一次。Vutrisiran 也可能治疗ATTR-CM， 目前 Hellios-B 三期临床正在进行。此外， vutrisiran 针对一种眼睛罕见病（斯塔加特氏病，Stargardt disease）的三期临床也即将开始。 Alnylam还有一个第三代ATTR候选药物：ALN-TTRsc04。是通过Ikaria技术设计的。ALN-TTRsc04在临床前数据中展示了高稳定性和高效性。它有可能像疫苗一样，每年只需打一针。 从patisiran到vutrisiran到ALN-TTRsc04, Alnylam自我进化开发一代又一代产品，精益求精。这中间有多年的积累，甚至有失败的教训，比如revusiran。Revusiran 是基于第一代GalNAc平台技术，化学修饰还不成熟。
（三）能谈谈APOLLO-B三期临床试验成功的意义吗？
APOLLO-B三期临床试验结果积极，对整个ATTR项目系列具有重大的意义。这些数据首次证明，siRNA药物可以成功治疗ATTR-CM。在ATTR-CM适应症上，siRNA药物将与已在市场上销售的TTR小分子稳定剂（比如辉瑞的VYNDAMAX/tafamidis）竞争。小分子稳定剂主要针对突变的TTR起作用，但对野生型的TTR从机理上看可能效果差一些，而野生型ATTR的市场是遗传性ATTR的4-6倍。siRNA不管对遗传性的还是突变型的TTR都会起到清除效果，而且不像tafamidis只被FDA批准CM治疗，siRNA可以同时治疗PN和CM，因而适用范围更广。 值得注意的是，入组APOLLO-B三期临床试验的360名患者中，有些是tafamidis用药者。 APOLLO-B的数据也极大加强了对后续TTR产品成功的信心。
（四）Alnylam近期还有哪些后续数据值得期待？
我们很期待下一代ATTR产品vutrisiran在ATTR-CM患者中的三期临床试验结果。Vutrisiran还扩展到斯塔加特氏病（Stargardt disease），也是一个令人兴奋的新方向。这些三期临床试验结果预计将在2-3年之后出来。 此外，我们也很期待看到ALN-APP在早发性阿尔兹海默症患者中的一期试验结果。这是C16平台在CNS递送的第一次临床尝试。今年年底前我们应该能看到初步数据。 我们认为Alnylam的成功有三个关键因素：创新文化、人才至上、战略思维。 Alnylam鼓励创新。Alnylam建立了“20%时间规则”，鼓励科学家用20%的时间去实现自己的想法。C16偶联和GalNAc偶联技术的开发都源自20%时间项目。Alnylam还把很多研究成果公开发表。发表论文的好处是让数据经受同行评审的考验，当然坏处是有可能让竞争对手“学艺”。但看来Alnylam对数据的真实可靠性的追求压倒了对竞争的顾虑。 Alnylam对人才极为重视。在20年的历程中，Alnylam和整个RNAi领域经历了大起大伏。但Alnylam从未停止对人才的招揽。一个生物医药公司想要成功，不能只依赖于一、两项创新，而是需要数百个创新，分布在整条价值链上：靶点选择、产品设计、药物开发、递送技术、临床设计、生产和CMC、申报审批。这就需要链上的每个环节都要有人才团队追求创新，全力创造价值。 Alnylam对战略的把握也值得学习。在公司的早期，Alnylam把主要精力投入在递送技术的研发上。他们意识到，递送问题不解决，siRNA药物市场将无法扩大。在2010年，当各大药厂纷纷退出RNAi领域时，Alnylam把战略重点转移到临床开发上，开始从技术平台公司向药物公司转型。 RNAi药物可以靶向全基因组里的每个基因，而对于传统药物（小分子和抗体药），只有4%左右的基因产物有上市药物可以靶向。 目前，RNAi药物可以沉默肝脏内任何基因。当更多的递送技术被开发出来时，RNAi药物将发挥更巨大的潜力。 RNAi药物的一个潜在的巨大优势是体内稳定性和长给药周期。很多慢性疾病的治疗难点在于患者的用药依从性不高。如果患者给药频率大大减少，在很大程度上解决了用药依从性问题。 另外，RNAi药物的成药性较高。Alnylam在药物开发过程中的成功率远高于业界平均水平。 同基因治疗相比，RNAi药物只涉及到mRNA，不影响基因组，因此具有更高的安全性。 如果我们把RNAi药物开发经验扩大到所有靶向RNA的药物（我们施能康公司正在研发的方向），对靶向基因我们就有更多的灵活性：RNAi药物只能下调每种RNA， 而我们可以下调、提高或编辑某种RNA。 递送技术依然是开发难点。递送不只是单一技术，而是一个体系：偶联物的选择、链接子的设计、寡核苷酸的化学修饰……有太多的条件需要摸索来达到合适的治疗指数。 另外，CMC也不容忽视。生产出几千克的寡核苷酸并不难，但保证每批药品都一致，具有高稳定的纯度，活性，质量和安全性，则需要众多技术和大量工作。药物申报上市收到FDA拒绝信的案例中有近一半是因为CMC上的某些缺陷。RNAi的CMC更为复杂。目前只有Alnylam开发的五款RNAi药物获得上市批准，而别的RNAi公司还没有产品上市。这一现象是有其深层次原因的。 （1）Maraganore, J. (2022) Reflections on Alnylam. Nature Biotechnology, 40, 641-650. （2）https://ww w.alnylam.com/ （3）Topline Results from APOLLO-B Phase 3 Study of Patisiran 8/3/2022 Alnylam company presentation.
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