想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……

“存在缺陷”的药物设计

2021年2月26日，美国FDA加速批准瑞典药企Oncopeptides的Pepaxto上市。Pepaxto通过与地塞米松联用，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。

但仅仅5个月后，Oncopeptides公布的Ⅲ期确证性临床试验结果显示，尽管Pepaxto在主要终点PFS上有相比泊马度胺有显著性优势，但PFS的优势并没能转化为OS，Pepaxto组的中位总生存期比泊马度胺组少了5.3个月！

这似乎是Pepaxto分子设计上的缺陷。尽管Oncopeptides将其描述为PDC（多肽偶联药物），并将其称作第二款获批上市的PDC药物，但一些观点认为，Pepaxto的“偶联”并不圆满。

和ADC相似，Pepaxto中的有效杀伤成分也是细胞毒化合物（美法仑），分子修饰提升了药物亲脂性，使其更容易被吸收进细胞中。在进入细胞后，药物被氨肽酶裂解释放出有效成分美法仑，来杀伤氨肽酶过表达的细胞。

体外研究显示，由于提高了烷化剂在细胞内浓度，Pepaxto杀伤骨髓瘤细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。

但问题在于尽管包括骨髓瘤在内的多个癌种过表达氨肽酶，但氨肽酶几乎在所有人体细胞中均有表达，Pepaxto只是利用了氨肽酶来裂解并释放有效成分，但缺乏靶向功能，不能实现向肿瘤细胞高效递送。

也就是说，Pepaxto的肿瘤杀伤效果不错，但其实是什么细胞都杀。

这可能就是为什么在ORR以及PFS都存在优势的情况下，反而OS下降，并增加了患者死亡风险的原因。

Pepaxto退市历程回顾

读出如此“炸裂”的结果，FDA当即决定暂停Pepaxto的后续试验，并计划召开专家咨询委员会重新评估Pepaxto的患者获益。就在原计划2021年10月28日专家咨询委员会召开的前几日，Oncopeptides主动提交Pepaxto的撤市申请，ODAC会议也不了了之。

但2022年1月，该公司撤回了“撤回申请”，宣布要与FDA重新审查临床数据，原因是Oncopeptides认为，在亚组分析中，虽然年轻人使用泊马度胺的存活率更高，但是对于老年人来说，使用Pepaxto的存活率几乎是泊马度胺的两倍。

2022年9月23日，有关于Pepaxto的ODAC会议终于召开，会上以14:2的压倒性结果否定了Pepaxto的临床获益。2022年12月7日FDA正式宣布撤销Pepaxto的加速批准，禁止其在美国市场销售。但Oncopeptides迟迟没有行动，并在2023年8月对FDA提出上诉，坚持OS数据可能受到患者情况等不确定性影响，PFS作为主要终点可证明其药物疗效。

在此期间还发生了一支极不和谐的插曲，2023年3月8日，Oncopeptides首席科学官Jakob Lindberg因涉嫌违反《市场滥用法》而被瑞典经济犯罪管理局抓捕。

据行业媒体Endpointnews报道，Lindberg的罪名是将「非法泄露内幕消息」，具体行为发生在2021年10月，也就是第一次ODAC会议召开、自愿撤市前后发生，但Lindberg本人并没有进行任何非法交易。Linberg因而面临最高6年监禁的刑事指控。

Linberg在Oncopetides任职多年，此前曾担任了10年的公司CEO，以一己之力推动了Pepaxto的开发与上市。他始终笃信这将是一款成功的药物，甚至将分子式纹在了自己的手臂上。

此后Linberg未再抛头露面，但目前Oncopeptides官网上显示其依然担任首席科学家职务。

事已至此，转机不大。CBER负责人Peter Marks在上周五发给Oncopeptides的最终决定函中写道，撤回Pepaxto批准的理由是：“(1)作为加速批准的条件进行的确证性研究没有证实Pepaxto的临床益处;(2)现有证据表明，Pepaxto在其使用条件下没有显示出安全或有效。”

目前Oncopeptides已将重心放在了Pepaxto的欧洲市场开发与推进其他在研管线上，但美国市场已经丧失，核心高管深陷囹圄，投资者信心崩溃，这家瑞典药企已经在悬崖上铤而走险了太久……

肿瘤药物加速审批机制仍需优化

自上世纪末为应对艾滋病流行危机，FDA设立药品注册加速机制以来，该机制就在为“满足尚未被满足的临床需求”而服务。其中“加速批准”（Accelerated Approval，AA）程序允许药物利用替代终点证明疗效并申报上市，在上市后再递交能够确证其疗效的补充数据。

出于肿瘤领域的临床需求存在巨大缺口的原因，过去10年85%的加速获批药物均为肿瘤治疗相关药物。对于肿瘤药物而言，替代终点一般是ORR（客观缓解率，简单来说就是肿瘤细胞是否减少）或者是PFS（无进展生存期，也就是患者接受治疗后，有多长时间才再次观察到疾病进展或发生死亡），但硬指标还得是患者的总生存期是否增加。由于近年来出现了多次替代终点获批后，主要终点却未达到预期的情况，FDA的加速批准也因此日趋严格。

在2022年，PI3Kδ抑制剂遭遇了空前的信任危机。根据FDA的一项回顾性分析，当时已上市的4款PI3Kδ抑制剂可能引起毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。

PFS不错，OS反而呈负面结果，正是PI3Kδ抑制剂最大的陷阱。2022年9月23日，FDA召开ODAC会议时，审议了PI3Kδ/PI3Kγ双效抑制剂duvelisib与奥法木单抗（CD20单抗，ofatumumab）治疗复发性/难治性CLL/SLL的5年对照试验DUO的数据。结果表明duvelisib完全没有OS优势，反而是明显出现了更高的毒性……

专家咨询委员会近乎全票通过了“PI3K抑制剂在血液瘤中的适应症批准，需要活性药物的随机对照数据支持”的决议。

这很有可能是因为PI3Kδ抑制剂存在极强的血液毒性。也就是说，癌细胞确实是没了，结果患者也因为药物副作用也不行了……

援引FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士的话就是：这样的观察结果是“史无前例”的。

缓慢的进步

坦诚来讲，本次事件FDA已经吸取了此前的教训，上一款因加速批准上市，而后确证性试验失败因而退市的药物Makena足足在美国市场销售了12年。

Makena在2011年基于一项名为Trial 002的2期临床试验结果，通过了FDA加速批准，用于预防早产。Trial 002的主要终点是一个替代终点——复发性早产发生率。结果显示，Makena降低了复发性早产的风险，随即上市。

但阻止早产的终极目的还是保障新生儿的健康，2018年的确证性实验纳入了新生儿结局这一临床重点，以验证Makena的新生儿临床获益。这个试验从2009年做到2018年，卡着FDA要求的截止日期公布了试验结果。在此期间，Makena早已大卖特卖，连仿制药都已经上市了。

结果令人大跌眼镜：不光Makena对新生儿结局没有影响，甚至连对减少早产比例这一已经在Trial 002验证过的终点也没影响，与之前的试验结果大相径庭。

为了论证这款药物的临床获益，2019年到2022年，FDA召开了两次专家咨询委员会与一次听证会，撤市流程一拖再拖。当2023年Makena终于退市时，该药物已经在确证性试验得出失败结果后继续销售了5年时间，美国卫生与公众服务部监察长办公室估计，从2018年到2021年，仅医疗补助计划就在Makena花费了近7亿美元。

Makena事件是加速批准的典型恶果，但起码是在截止日期之前向FDA提交了确证性试验的结果。还有更多的“法外狂徒”，干脆就不做确证性试验了，即便如此，之前的FDA也很难让他们退出市场。

参考资料

1. https://endpts.com/fda-formally-pulls-oncopeptides-cancer-drug-after-prolonged-back-and-forth/
2. https://mp.weixin.qq.com/s/1J59sTkUuUbFr6Vt4ymGHw
3. https://mp.weixin.qq.com/s/0S8b1QLTOzzic6_DA_Vt6w
4. https://mp.weixin.qq.com/s/KBmkNstiVBssPIxZy_nxOw

封面图来源：Pixabay

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代