Alnylam首款RNAi药物，迎战FDA专家咨询委员会：曾经的“手下败将”，成了“关底BOSS”……

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FDA将于美国东部时间的2023年9月13日召开FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC），讨论是否应该批准patisiran（商品名onpattro）用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌病（后文称ATTR心肌病）。

Patisiran是Alnylam的核心产品之一，此前已被FDA批准用于治疗成人遗传性ATTR淀粉样变性的多发性神经病变。该药物2022年的销售额为5.58亿美元。当然，patisiran的头号招牌莫过于“全球首款RNAi药物（同时也是全球首款siRNA药物）”，在RNAi领域有着举足轻重的地位。Patisiran的动向某种程度上可以视作是RNAi药物进入市场后的风向标。

FDA在顾虑什么？

patisiran所靶向的转甲状腺素蛋白发生病变时，会导致患者的神经、心肌也产生病变。由此引发的ATTR心肌病更是一种罕见、致命的、可导致心力衰竭的心脏病。一旦确诊，患者预期寿命仅有2至6年。

尽管Alnylam非常希望扩大patisiran的适应症标签，但FDA似乎对于这款药物对ATTR心肌病的疗效存在质疑。在FDA心血管和肾脏药物咨询委员会会议之前发布的简报文件中，FDA表示：“与安慰剂相比，patisiran对两个试验终点的影响都很小，临床意义值得怀疑，患者可能无法感知到。”

试验结果不明显吗？

这里提及的两项试验终点指的是patisiran的3期临床试验APOLLO-B的主要终点——6分钟步行试验(6MWT)的基线变化和次要终点——第12个月时堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)的基线变化。

尽管两项临床试验均得出了具有统计学意义的有疗效结论，FDA也对此表示认可，但FDA依旧认为这两项试验终点并不能展示patisiran对ATTR心肌病具有明显的治疗效果。

6WMT试验就是让已经出现心力衰竭症状的患者在平坦路面行走6分钟，记录患者在6分钟内步行的距离（6WMD）。接受了patisiran治疗的受试者在12个月时6MWD从基线时的平均361米减少了13米，而安慰剂组的受试者在12个月时减少了31米。

堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）是临床上衡量心力衰竭对生活影响的常用办法，通过23个问题衡量患者对于其自身健康状况的感知。平均而言，接受patisiran治疗的受试者在12个月时的KCCQ-OSS比平均基线得分69.8分增加了0.3分，而安慰剂组的受试者在12个月时的KCCQ-OSS比平均基线得分70.3分减少了3.4分。

单药真的有获益吗？

考虑到ATTR心肌病已有一款已上市药物tafamidis，FDA认为，必须要考虑到患者是否有接受过tafamidis治疗的背景，并且要衡量patisiran单药治疗的临床获益。

简单来说，就是如果tafamidis的治疗效果更好，患者反而使用了patisiran会不会耽误治疗？Patisiran要不要/能不能考虑一下跟tafamidis联用？

本图为tafamidis的3期临床试验结果，6MWD与KCCQ-OSS为该试验的两项次要终点。

图片来源：Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy

Tafamidis是由辉瑞开发的转甲状腺素蛋白病变药物，也挑战过“ATTR多发性神经病变”适应症，也就是patisiran获批的首个适应症，但遭到FDA的拒绝，败过patisiran一程。在此之后tafamids转向ATTR心肌病，并在这一适应症取得了成功，去年全球销售额在2亿美元左右。

没想到曾经的手下败将竟成为了patisiran现今扩大适应症标签的重大阻碍之一，让这件事又增添了几分戏剧意味。

专家咨询委员会会议日程

所以本次专家委员会也基本会围绕patisiran的两项试验终点和临床获益展开，就以下五点议题进行讨论：

1. 讨论patisiran在6分钟步行试验中治疗效果的大小和临床意义。

2. 讨论patisiran对堪萨斯城心肌病问卷总体总结评分的治疗效果的大小和临床意义。

3. 讨论patisiran治疗ATTR心肌病是否有其他已确定的临床益处。

4. 讨论让已使用patisiran的ATTR心肌病住院患者联用tafamidis是否具有临床意义的获益；考虑到tafamidis已被批准用于降低ATTR型心肌病的心血管死亡率和心血管相关住院治疗，也讨论患者群体在不联用tafamidis的前提下，patisiran单药治疗的临床获益。

5. 讨论patisiran治疗ATTR心肌病是否存在值得关注的安全问题。

最后，专家委员会将就patisiran治疗ATTR心肌病的风险获益问题进行投票表决。

小结

目前Alnylam的最畅销产品vutisiran同为治疗ATTR多发性神经病变药物，在2023年第二季度的净收入为1.32亿美元，而patisiran的净收入则为9100万美元。如果patisiran能成功获批新适应症，将会在很大程度上扩充Alnylam药物管线的适应症范围，并为这款已经上市5年的全球首款RNAi药物找到新的销售增长点。

药时代将于北京时间2023年9月14日16:00对本次FDA专家咨询委员会进行转播，您可以点击下方按钮进行预约，期待在直播间与您相见！

参考资料

FDA Questions Efficacy of Alnylam’s Drug in ATTR-CM Ahead of Adcomm Meeting | BioSpace
September 13, 2023 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting (fda.gov)
UPDATED PUBLIC PARTICIPATION INFORMATION: September 13, 2023: Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting Announcement – 09/13/2023 | FDA
September 13, 2023 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting (fda.gov)