纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究:通过恢复“预警系统”提高肿瘤免疫疗法疗效

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肿瘤细胞总会有各种方法逃脱免疫系统的“追捕”,而由来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心科学家领导的一个研究小组已经确定了一种“逃脱”方式,并认为以药物靶向该途径可能会改善患者对于免疫肿瘤疗法的反应。
研究人员在《Cancer Discovery》中发表的一项研究中表示:一种名为ENPP1的蛋白包裹着肿瘤细胞,并能在肿瘤细胞到达免疫细胞之前拦截其形成的预警信号。
研究显示,在乳腺癌及结直肠癌的小鼠模型中,移除ENPP1可以使肿瘤对于抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂更为敏感。与此同时,这种蛋白的过表达会导致治疗敏感的肿瘤对免疫肿瘤药物产生耐药性。
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肿瘤细胞分裂时,染色体会变得不稳定,并出现异常复制、突变或丢失的情况。而源自这些不稳定染色体的DNA片段很可能会漂移至细胞核之外,并进入细胞质。而细胞会检测到这些DNA碎片,并向免疫细胞发出警报,在此之后免疫细胞将会对其发动“袭击”。
但为何肿瘤细胞能逃脱死亡的命运?
该研究的通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的内科科学家、人类肿瘤学和发病机制项目成员Samuel Bakhoum博士在一份声明中表示:“我们仍非真正了解肿瘤细胞如何在炎性环境中生存和成长。”
这些肿瘤细胞分裂产生的异常DNA片段漂移至细胞质中时,其会被cGAS感知到,并促进cGAMP的形成,激活STING蛋白,然后通过STING下游通路促进炎症信号。
Bakhoum博士及其同事之前的研究工作表明,肿瘤细胞利用细胞内的炎症状态,利用免疫细胞的某些特征来促进肿瘤细胞的转移。这项新研究开始解释肿瘤细胞如何应对细胞外激活cGAS-STING的警告信号。
研究人员发现,ENPP1能够切断肿瘤来源(tumor-derived)的cGAMP,阻止警告信号抵达免疫细胞。此外,研究还显示,分裂还会产生可促进肿瘤细胞转移及免疫抑制的腺苷。
基于这样的发现,科学家们假设靶向ENPP1可能可以改善对免疫检查点抑制剂的疗效。研究显示,在耐药乳腺癌小鼠模型中,在联合使用抗PD-1和抗CTLA-4药物治疗时,肿瘤中没有ENPP1的小鼠的肿瘤生长速度较慢(相较于未进行编辑的小鼠),且ENPP1敲除的小鼠寿命更长。
除去耐药乳腺癌小鼠外,研究人员还对两种对免疫检查点抑制剂敏感的结直肠癌和乳腺癌小鼠模型进行了研究。他们发现,ENPP1表达的增加导致了小鼠对免疫疗法的耐药性,因为小鼠模型表现出转移增加及生存期减短的情况。
该研究小组随后分析了大量来自肿瘤基因组计划(Cancer Genome Atlas)的人类肿瘤,并发现ENPP1 mRNA在不同肿瘤类型的高水平表达以及与免疫抑制、肿瘤转移以及患者生存率降低的关系。
纪念斯隆·凯特林研究小组表示,ENPP1位于肿瘤细胞表面,这使得阻断它变得简单,而且它的表达对肿瘤是相对特异的。抑制ENPP1的同时还以两种不同的方式削弱癌症:(1)增加了细胞外的cGAMP水平,激活了临近免疫细胞的STING;(2)阻止免疫抑制的腺苷的产生。
Bakhoum博士与人共同创立了一家名为Volastra的公司,该公司致力于将研究成果转化为靶向ENPP1的肿瘤疗法。除了Volastra外,有不少公司正在研究靶向ENPP1以及cGAS-STING通路的候选产品,如Stingray Therapeutics公司正在研究来自希望之城的靶向ENPP1的候选药物SR-8314;AbbVie通过收购MavuPharma获得了一款ENPP1抑制剂MV-626。除此之外,诺华等其公司也在开发靶向cGAS-STING通路的疗法。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心科学家领导的这项研究标志着旨在改善免疫肿瘤疗法的最新努力。西奈山医学院的科学家最近发现,激活肿瘤细胞中的Fas信号可以增强免疫细胞攻击癌细胞的能力。来自西奈山医学院的另一个团队设计了一种“纳米生物制剂(nanobiologic)”,它可以训练先天免疫系统对抗肿瘤,并改善小鼠对PD-1和CTLA-4抑制剂的反应。
药时代将继续密切关注,及时报道。

参考资料

1、https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/12/23/2159-8290.CD-20-0387

2、https://www.fiercebiotech.com/research/enhancing-cancer-immunotherapy-by-restoring-a-warning-system

3、https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-12/mskc-dah122820.php

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