2023年8月14日，辉瑞的CD3/BCMA双特异性抗体ELREXFIO（elranatamab）获FDA加速批准上市，这是继强生teclistamab后第二个FDA批准用于治疗既往接受过至少四线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的CD3/BCMA双抗。 本来“Second-in-class”已经是一个非常喜人的成绩了，但辉瑞可能没那么高兴，他原本是有机会从强生手中抢到该双靶点的“First-in-class”的
在2017年，由于难治、易复发等特点，MM领域还是一片蓝海。在这片暗潮涌动的海洋中，强生和辉瑞先后涌入了这片汪洋。 2017年5月9日，强生正式启动了一项CD3/BCMA 双抗teclistamab治疗MM的1期临床研究，旨在验证teclistamab可对经过多线治疗的MM患者有显著的疗效。 不知是巧合还是有意为之，辉瑞在同年的8月31日也启动了同靶点治疗MM的1期临床研究，略晚于强生3月， 药物正是近日获批的elranatamab。对于一项可能长达数年的临床研究来说，这并不是一个不能弯道超车的数字。 至此，强生与辉瑞开始了你追我赶的竞争，毕竟对于药企来说，“FIC”就是一颗定心丸。据统计，就算第二个上市的同类产品疗效为“Best-in-class”，其商业价值大约只占“FIC”的38%。 2020年12月的第62届美国血液学会（ASH）上，强生和辉瑞先后公开了CD3/BCMA 双抗治疗MM的1期临床研究最新结果，竞争一度进入白热化阶段。 在会上，强生表示该1期临床试验分为剂量升级和剂量扩增两部分。结果显示，在最佳注射方式皮下注射、最佳推荐剂量1.5mg/kg的情况下，受试者的ORR达到了73% 观察到 1 例神经毒性事件，且为 1 级可逆
会场的另一边，辉瑞披露的1期研究中，先采用了改良毒性概率间隔法给药，其中0.215-1mg/kg的20例患者中，ORR达到了70% 最高ORR达到了83%
从最高ORR来看，辉瑞似乎有着不小的优势，足足高出了强生10%；从安全性来看，虽然辉瑞在试验中出现的CRS率高出了强生约10%，但并无受试者出现神经毒性事件。此外，这些数据是在辉瑞晚强生3个月开展项目的前提下得到的，怎么看这次辉瑞都是要卯足了劲要与强生争个一二。
在2期试验中，强生依旧选择按体重给药，并且将剂量更加细分为三个阶段：第1天皮下注射0.06mg/kg，第4天皮下注射0.3mg/kg，第7天皮下注射1.5mg/kg，随后每周注射1.5mg/kg。
辉瑞也在2021年2月紧锣密鼓地开始了CD3/BCMA 双抗elranatamab的2期临床试验。但不知是1期试验中较好的安全性带来的自信还是为了与强生竞速，辉瑞将首次给药剂量提升到了44mg
在辉瑞推进elranatamab的2期临床试验的第3个月 终止该试验患者招募
辉瑞方给出的解释是：在临床试验进行的过程中，有3例受试者发生了外周神经损伤。不过，公告中也表示，已接受过elranatamab治疗的100余位受试者，如有获益，仍可继续用药。 其实此前已有报道，作为常用增加亲和力的双抗靶点之一，如 果CD3抗体端与抗原端亲和力太强，则会过度激活人体免疫T细胞 。因此，辉瑞如此的剂量设计确实不是最稳妥的选择。 当然，强生也没闲着，除了同样张罗着后续的试验外，还在辉瑞公布暂停招募的半个月后，在官网更新了最新的1期试验结果。 2021年6月1日，强生正式宣布teclistamab获FDA突破性疗法认定用于治疗MM。 之后，teclistamab的开发进程稳扎稳打地进行着，只待登上“FIC”的王位；而辉瑞那边似乎鲜有喜讯。
就这样，看似风平浪静的日子持续到了2022年的年末。 2022年10月25日，FDA批准了强生CD3/BCMA 双抗teclistamab上市用于治疗MM，teclistamab也理所应当地被冠以了“FIC”的桂冠。
至此，强生成为了这片蓝海的第一个渔夫，然而我们的故事还没有结束，elranatamab仍在奋起直追。 2022年11月3日，teclistamab上市一周后， 辉瑞发布公告，表示CD3/BCMA 双抗elranatamab已获得美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗MM患者。 2022年12月10日，辉瑞终于在官网公布了关键2期数据，辉瑞最终还是调整了部分患者剂量方案，将起初的44mg→76mg剂量调整为第一周期第一天和第四天分别给药12mg和32mg，之后每周一次76mg。
2023年2月22日，辉瑞宣布FDA已接受elranatamab的生物制剂许可申请（BLA），并授予优先审查权。 同年8月14日，辉瑞宣布CD3/BCMA双抗elranatamab获FDA加速批准上市，这场CD3/BCMA双抗的挑战赛暂时告一段落。
在辉瑞和强生的CD3/BCMA双抗对抗进行 时，还有更多挑战者打算进入CD3/BCMA双抗赛道 。 从辉瑞披露的长期疗效数据显示，中位随访10.4个月时，接受elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的患者ORR为61%。安全性方面，CRS均为1级或2级。 强生的关键2期临床试验共纳入既往接受过至少4线或更多线数治疗患者110例，ORR为61.8%，安全性方面也与elranatamab相当。 疗效与安全性均难以拉开差距，那我们来看看辉瑞的队列B（既往接受过BCMA、定向ADC或CAR-T治疗的受试者，n=64 ）， ORR仅为33%；强生在2021年美国肿瘤年会上也公布了类似对照，在25例相关受试者中，ORR约为40%，也就是说，elranatamab在MM相对末端的治疗领域也没有出明显的优势。
目前，CD3/BCMA双抗 赛道仍有其他玩家打算入局。再生元的linvoseltamab已进入临床3期；百济神州/安进的AMG 420、康诺亚的CM336、岸迈生物的EMB-06、再生元的REGN5459、艾伯维/安进的TNB-383B均已进入1/2期。 面对前后夹击的局面，elranatamab下一步究竟要怎么走呢？ 参考资料：
1. 辉瑞官网
2. 强生官网
3. FDA官网
4. clinical trials官网
5. Elranatamab (PF-06863135), a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Targeted CD3-Engaging Bispecific Molecule, for Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Results from Magnetismm-1 6. Efficacy and safety of teclistamab (tec), a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) after exposure to other BCMA-targeted agents. 7. Nature Reviews Drug Discovery
8. 其他公开资料
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
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