药时代BD-089项目 | 高选择性线粒体复合物I抑制剂血液瘤临床前项目寻求合作

【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”

血液瘤是起源于造血系统的一大类恶性肿瘤的统称，主要包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据，近年来发病率整体呈上升趋势，并出现年轻化倾向。2020年全球新诊断的血液瘤病例约280万例，其中以白血病最为常见。现有药物在治愈某些血液瘤方面效果十分有限，同时还存在副作用多、耐药性及治愈率不高等问题。因此，临床上亟需新药的出现来提供更安全、更有效的血液瘤治疗选择。

在线粒体中，氧化磷酸化通路偶联三羧酸循环和脂代谢等线粒体重要过程，是肿瘤细胞的重要能量来源。目前，已有多种靶向线粒体氧化磷酸化的小分子抑制剂在肿瘤细胞系、多种肿瘤模型和病人大数据中证明对肿瘤有效，且部分已进入临床研究。这类小分子抑制剂主要由靶向线粒体电子传递链复合物（线粒体复合物I-V）的化合物组成。此外，氧化磷酸化途径还是肿瘤细胞耐药的重要机制。以一款治疗血液瘤的明星药物伊布替尼（BTK抑制剂）为例，对其耐药的病例在临床上出现的频率越来越高。MD安德森癌症中心一团队研究发现，对伊布替尼耐药的套细胞淋巴瘤等血液瘤细胞内的代谢途径会绕过BTK而倾向于线粒体氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢，从而逃过伊布替尼的治疗。在此基础上，该团队研发了一种靶向线粒体复合物I的氧化磷酸化抑制剂IACS-010759。该化合物被证明对伊布替尼耐药的肿瘤模型依然有效。基于以上信息，我们认为研发靶向线粒体复合物I的小分子抑制剂可有效抑制肿瘤细胞内的氧化磷酸化途径，为血液瘤及耐药血液瘤的治疗提供新策略。

研究表明，线粒体复合物I（Mitochondrial Complex I）抑制剂可以通过抑制线粒体呼吸链中的复合物I，干扰细胞能量代谢和调节癌细胞的生存和增殖，在血液瘤治疗中显示出潜力，并成为研究的热点之一。牛津大学的研究人员最近在《Nature Immunology》子刊上发表的研究中，利用转基因小鼠模型证明了线粒体转录因子A（TFAM）在B细胞淋巴瘤发展中的重要作用。研究发现，TFAM表达激活导致线粒体高水平的转录和翻译，这对淋巴瘤的发展至关重要。通过药物抑制线粒体的转录和翻译，阻断线粒体蛋白质合成，有望成为人类治疗淋巴瘤的重要靶点^【1】。

基于以上信息及相关研究，我们认为线粒体复合物I抑制剂具有多种优势，比如较好的抗肿瘤活性、肿瘤细胞靶向能力以及可能的联合用药效果。对于BTK耐药的患者，线粒体复合物I抑制剂也许会成为耐药发生后的重要选择。^【2】。

通过药时代BD团队，我们发现了一家机构正在开发一类具有全新结构的线粒体复合物I抑制剂的药物，该产品对多种肿瘤细胞的增殖抑制效果显著，综合效果优于阳性对照药物伊布替尼，并初步完成了安全性评价，无明显毒副作用。目前，已申请国家和PCT国际发明专利，拟开发适应症为白血病、淋巴瘤等血液瘤。

项目阶段性成果概况

项目方已研发出对线粒体复合体I具有更高活性的第二代M系列抑制剂M2，其抑制电子转移活性与M.D. Anderson Cancer Center 的IACS-010759处于同等水平。已获得M系列对肺癌细胞（H1299）、肝癌细胞（HepG2）、乳腺癌（MCF-7）、人神经母细胞瘤（SY-SY5Y）、人早幼粒白血病细胞（HL60）、急性单核白血病细胞（THP1）、人套细胞淋巴瘤细胞 (JeKo-1)的细胞表型数据，第二代M系列抑制剂M2对THP-1、H1299和JeKo-1的抑制活性均超过IACS-010759，对HL60的抑制活性与IACS-010759相当；对JeKo-1的抑制活性超过了伊布替尼。

第二代M系列抑制剂M1对人肺鳞癌SK-MES-1细胞移植瘤的抑制活性与阳性对照化合物Plumbagin的相当（抑制率约80%），远高于ATONP、Olaparib、阿魏酸、Navitoclax、Lenvatinib、双氢青蒿素以及TXL等对SK-MES-1细胞移植瘤的抑制活性。第二代M系列抑制剂M1对小鼠体内H1299细胞的增殖表现出强抑制活性。M1处理后，小鼠体内H1299的重量和体积在检测时间内（>20天）无明显变化。

第二代M系列抑制剂M2在口服和静脉注射时，均对人单核细胞白血病THP1细胞小鼠模型表现出良好的抑制活性，在35天时间，THP1肿瘤体积无显著变化。目前正着手M系列线粒体复合物I抑制剂对基于MV-11-LUC的动物模型实验。已完成第二代M系列抑制剂M2的DMPK的初步评价。以上结果表明本项目涉及的一类线粒体复合物I抑制剂可用作抗肿瘤尤其是抗血液肿瘤药物的先导。

技术创新点

在长期的医药研发中，项目方形成了透脑抗肿瘤新药研发的自有核心技术，设计了多种具有透脑活性的酪氨酸激酶和异柠檬酸脱氢酶抑制剂。同时还形成了双层的风险规避机制：

一是设计一系列先导化合物，而非单一的先导化合物。在一个先导化合物遇到问题时，可以快速切换到另外一个先导化合物；

二是通过自有骨架跃迁和R基替换快速设计新的结构，使用AI驱动的逆向合成路线规划技术，将新结构快速合成为化合物实体。

设计合成的线粒体复合物I抑制剂具有全新结构；对于靶标活性和抗血液肿瘤活性更优；在抗耐药血液肿瘤领域有良好的应用前景。

项目方具有自主知识产权，已申请国家和PCT国际发明专利。

该药物目前处于临床前候选药物研发阶段，现寻找项目转让或合作开发的机会。药时代现将此项目详细信息发布如下，希望为项目方找到合适的合作伙伴，共同推进该项目更快、更好地发展。

参考文献：

【1】Dynamic mitochondrial transcription and translation in B cells control germinal center entry and lymphomagenesis

【2】Mitochondrial Complex I Inhibitors and Forced Oxidative Phosphorylation Synergize in Inducing Cancer Cell Death.

项目简介

项目代号：DT20230529-089