攻克CNS顽疾，新药研发狂飙起来！——第四届中国新药领袖闭门交流会成功举办！

神济昌华联合创始人、CSO

 郭炜博士

郭炜博士根据本人从业经历对陆总的发言进行了补充。他有多年基础研究、转化医学、以及产业界经验，对CNS领域，特别是神经退行性疾病有着深刻的见解。他认为传统疾病模型极大影响了CNS药物靶点以及药物开发，并以ALS（渐冻症）为例阐述了自己见解。

在他看来，ALS随着TDP-43相关疾病机制的出现取得了诸多新突破，但动物模型还多是用20多年前经典的SOD1转基因模型，即使SOD1亚型只占总ALS患者人2%，但TDP-43转基因模型在未表现出运动表型前就会发生死亡。包括神济昌华在内前沿研究机构和企业都更注重更合理的新一代基因敲入疾病模型，但该类模型却经常没有显著疾病表型，故CNS动物模型道阻且长！

凯斯艾董事长、CEO 

庄永杰博士

深耕临床前动物模型研究的庄永杰博士首先分享了自己的经历。受外科医生父亲的影响，自己投身病理学事业，因为做过上千次解剖手术，所以自信“我或许会成为一名比较好的临床医生。”

他认为，临床上面对CNS最难的是诊断。日本留学期间的经历也让他更加重视精准二字。就像老年常见疾病脑卒中，其致病机理虽然清晰，但在判定致病原因是血管栓塞还是血管痉挛导致的却很困难。

此外，庄博士提出了两个疑问。（1）用犬来做帕金森模型时，发生的周期性变化如何解释？（2）AD 模型中的黑质细胞只有减少至70%时才能表达出症状，在此之前如何做到早期诊断?

神领锐医药联合创始人、首席药学官 

童岗博士

索元生物董事长、总经理

罗文博士

蔼睦医疗CEO、董事

赵大尧博士

在赵大尧博士看来，CNS的新药研发需回归基础研究。

上世纪90年代，CNS领域迎来一波大发展，其缘由是当时人们明确了神经递质的机制以及分子生物学的进步。

而如今CNS再一次滞后，是因为大脑的复杂绝非单纯的一个分子、一个基因就可以解释的。人类大脑有高级神经活动与低级神经活动之分，低级神经活动的疾病往往容易解决，比如疼痛、睡眠；高级神经活动需要回归基础研究，梳理其分子机制在整体的作用，才可能再一次推动CNS新药研发的大发展。

阿斯诺来创始人、CEO

周显波博士

周显波博士则认为CNS新药研发的突破需要对CNS生物学和疾病机理的科学上更深入认识，需要政府支持+大量资金注入。

美国从70年代立法解决癌症问题以来，用了50年、1000亿美金才将肿瘤药物开发推至如今高度，而AD是美国在2012年才宣布立法解决的，资金支持21年才接近AIDS水平。其次，从临床试验的数量上来看，整个CNS领域的临床试验大概有30000多个，而肿瘤却有90000多个。如果说量变会带来质变，光看数据，CNS领域涌现新药的概率要远远小于肿瘤领域。

另外CNS临床试验尤其是终点指标亟需创新突破。

同时，周博士呼吁大家增进合作，基于数字化连续识别范式的认知评估、临床、影像和组学多维度数据来做可以及时早发现和疗效评估的biomarker/终点指标，促进CNS领域良性发展的生态，他本人也在身体力行。

布瑞迅药业创始人、CEO

付立杰博士

付立杰博士从病理和毒理的角度来尝试突破CNS“禁锢”，即人才的合作和学科的交叉。他认为目前的毒理研究都是循规蹈矩，一定程度上压缩了创新的余地，迫使从药理药效方面寻找突破口，而做药理药效时也需要动物和人体两方面的人才合作。

付博士对退行性病变是否真的能逆转治愈存在疑惑。对此他表示，在未确定机理前，既然想做神经退行性疾病，就要明确目标，是缓解症状？还是从机理上完全治愈？

鼎智生物董事长、CEO

王晓东博士

同时，王博士还表示，CNS疾病可能不是单一靶点可以解决的问题，过去几十年批准的治疗CNS领域疾病的药物多被证明具有多受体活性或多通路的特点。针对这些挑战，表型药物筛选是发现治疗CNS的最有效策略之一， 通过表型药物筛选，有望发现多靶点或多通路协同作用的disease modifying药物，同时有助于发现新机制，进一步认识病因，为临床治疗和诊断提供新的手段。

挚盟医药总裁、CEO

陈焕明博士

陈焕明博士有着深厚的药物化学背景，从事药物研发多年，涉及CNS、肿瘤、病毒三大领域，他以药物设计的角度来剖析CNS存在的挑战。

十几年前，默沙东治疗偏头痛药物CGRP抑制剂Telcagepant因为肝毒性问题不得不终止研究，充分暴露了安全性问题。在CNS药物开发过程中，血脑屏障就像一扇门，门内是有效性，门外是安全性。即使进入门内，药物在大脑内的分布大多是未知的，这时治疗与副作用各占一半。

此外，CNS很多都是慢病，而慢病的安全性要求比较高，如何平衡有效性与安全性，把控药物 ADME的性质等都是CNS药物设计研发方面的痛点。

再鼎医药全球研发首席运营官

阎水忠博士

阎水忠博士幽默地将大脑比作计算机的储存器，退行性疾病可能就是存储读写功能报错。

他指出CNS疾病并非只有退行性疾病需要关注，还有许多疾病都值得关注，比如：先天性脑部疾病和损伤性脑部疾病，刚刚获FDA批准人体试验的Neuralink（马斯克的脑机接口）就致力于此。另外，目前CNS新药研发的巨大挑战是我们对中枢神经系统的调控以及疾病机理还了解甚少，需要回归基础研究，同时鼓励跨领域和跨学界的合作对脑科学以及CNS疾病机理进行系统的研究，找出与疾病的发生和进展相关的靶标和Biomarkers，为新药研发提供基础。

维泰瑞隆研发副总裁

管沉冰博士

强睿生物CEO

王义鹏博士

汪义朋博士认为：CNS新药研发的失败率高，一个原因是疾病的发病机制不清。但，也有些药物，其作用靶点或其针对该靶点的治疗策略已经被众多实验质疑而仍然被推到临床，其失败其实并不意外，不能简单归结于机制不清。任何临床试验的失败又会加重大家对CNS新药研发的风险预期，潜在影响投资机构对CNS新药研发的投入。

许多AD的抗体治疗的失败被归功于抗体通过血脑屏障通透性入脑太少。其实，如果抗体对靶标的亲和力和特异性较好，即使入脑少，但由于其半衰期长，脑中被消耗的抗体可以不断被外周血液中的抗体补充，是可以较好地达到治疗目标的。很多CNS抗体药物临床的失败，还是靶点或靶点的抗原表位选择的问题，而非单纯的抗体血脑屏障通透性差的缘故。

AD的新药研发失败率高，一方面与其发病机制不清有关，另一方面也与临床试验周期长，缺乏灵敏的能比较客观检测认知功能的方法有关。

由于种属差异，AD动物模型一般只能较好复制某一方面的病理变化，而不能模拟多数病理变化的进展。未来，基于人源细胞的模型，比如类脑、器官芯片、植入动物大脑的类脑模型等可作为补充，帮助解决模型问题。

元羿生物创始人、CEO

陈小祥博士

神领锐医药联合创始人、首席药学官

童岗博士

博腾股份董事长、总经理

居年丰先生

在居总的领导下，博腾股份紧跟数据化浪潮，旨在革新CMC，为更多CNS药物研发企业降本增效。居总透露，博腾正在紧锣密鼓的推进开展数字化平台，博腾数字化是通过对真实世界中研发生产数据的收集，建立的一个模拟平台。围绕CMC和制造为核心，快速推进小分子的供应进程。

在居总看来，未来随着新药各个领域的推进，CMC也将成为瓶颈，降本增效是永恒不变的话题。在此期间，博腾希望推动整个CMC体系的革新，真正的将许多试验变成算法并通过博腾数字化模拟出来。

最后居总真切希望各个领域能一起突破，造福更多患者。

未名脑脑创始人、CEO

高妍女士

高总则是希望能以AI深度学习和大模型为基础，通过数字化建模来重新定义脑疾病的数字病理模型。

她认为通过多维组学的数据，或可分析大脑病变基础。维度一，数字组学，包括：由无创的脑机接口采集脑电信号，磁共振数据的收集，脑磁的收集；维度二，行为组学，长期监测患者行为和症状变化，以及和脑疾病病理建立联系；维度三，基因和免疫组学。这三个维度的数据极其庞大，再利用AI进行深度学习对维度数据做信息整合处理。

同时，高总还介绍道，除此之外未名脑脑还在开展digital biomarker的发现、神经调控的物理治疗产品开发，以及通过数字化方式来优化疾病诊疗，减轻医保负担。

索元生物董事长、总经理

罗文博士

罗文博士认为CNS药物开发过程中，大数据的处理相比肿瘤领域更具难度，这里的难度指的是对CNS领域的临床疗效大多是由主观量表的数据来呈现。这类主观数据有时与真实的临床疗效存在偏差，而使用多个维度由这类用量表产生的临床表型同上亿的基因型进行大规模的关联研究时，会使得大数据分析更具挑战。索元生物使用SNP芯片扫描、NGS、全基因组表观遗传学、游离RNA 转录组、脑电波、等多种技术寻找生物标志物，同时也突破了传统的基于已知药物靶点以及其上下游已知信号通路基因寻找生物标志物的局限性。

腾盛博药首席战略及财务官

李安康博士

挚盟医药总裁、CEO

陈焕明博士

祐儿医药CEO

张诚先生

张总深耕药物商业化30年，在这30年里，他见证了中国制药行业的起起伏伏。在他看来，目前行业整体偏冷，融资愈发困难，Biotech需要重新审视自己的目标，明确是否做商业化。

张总笑谈“AD、PD就是皇冠上的明珠”，欲摘珠之前可以四周观望一下那些被忽略的未被满足的临床需求，如难治性癫痫、多动症等。其次，他认为在制药业这条产业链上每一家公司都有自己的定位，即使每一家Biotech都想成为Big Pharma，也并非所有环节都要亲力亲为，应做好资源分配。

最后，张总提醒中国药企：“先想的事情不是要如何做好这个商业化，而是想要不要商业化。”

鼎智生物董事长CEO

王晓冬博士

王晓冬博士对此深感赞同，他回顾了美国70、80年代制药业的周期性变化：经济好时，大家蜂拥IPO、买楼、买厂；经济不景气时，大家开始卖楼、卖厂。这是一条学习曲线，如今国内也在经历这一历程。生物医药创新是一个漫长的积累过程，需要创业者和投资者一起持之以恒，聚焦聚力。王博士认为除了传统的风险投资模式，资金来源可以不拘泥于资本，可以与CRO/CDMO合作以服务换股权的模式（Equity for Service ，EFS）合作共赢，共渡难关。同时licensing in/out也是合作共赢的佳选策略之一。

博腾股份董事长、总经理

居年丰先生

值得一提的是，EFS模式也是博腾股份旗下的特色服务之一。居总认为，从经济学出发，专业合理的分工才能达到利益最大化，Biotech的战略关键点有两个，一是核心技术平台，二是自己的IP。他认为，博腾作为CDMO，除了传统合作服务外，也可以在资金、资源共享等方面达成合作。

关于资源共享方面，博腾与国外许多明星Biotech、Pharma都有合作，国内外可进行非保密的信息交流学习。

此外，居总强调，博腾是一个天然的桥梁，链接彼此。博腾希望与与大家一起促进生态的良性循环。

复星医药战略产品发展中心副总经理

李梅女士

曾经涉猎多个领域的李总就上述问题进行了汇总和分享，（1）CNS研发费用投入高，“如何改进临床方法？”成为关键；（2）用AI手段部分替代全人的试验，或将降低企业成本；（3）内卷提高了研发成本，也提高了合作门槛。近年来，国内Biotech“野蛮生长”，欣欣向荣的同时带动了研发成本（患者紧缺、天价猴子等），这是吹泡沫阶段。如今想要寻求合作，寻找BD交易只能接受估值重构，这是去泡沫阶段，故寻求合作的时机至关重要。

济民可信首席技术官

朱竞先生

博腾股份副总经理

王锐先生

青峰医药战略市场负责人

刘岩梅

博腾小分子事业部亚太市场单元负责人

执行总监 孟凡女士