还有多少人要钻进「ADC陷阱」

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”
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前言
还有多少人要钻进「ADC陷阱」

既然钱存在银行不安全,不如干脆花了。

硅谷银行暴雷后不久,辉瑞宣布将斥资约430亿美元收购Seagen公司。前者出乎意料,后者意料之中,上个月便有风声漏出。
还有多少人要钻进「ADC陷阱」

辉瑞要收购Seagen?华尔街日报:正在谈判!

 

如今官宣,辉瑞重回全球ADC第一梯队,行业重新洗牌。此举无疑给本就炙热的ADC赛道带来巨大刺激,让那些做ADC的、不做ADC的、打算做ADC的企业聚睛于此。

同时,也将吸引一批投资者的目光,他们看到的ADC赛道,正是一幅烈火烹油、鲜花着锦的空前盛况……

要不玩两把?警惕,ADC陷阱!

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何为ADC陷阱?

在希腊神话里,伊卡洛斯为了逃出囚禁自己的迷宫,戴上了父亲用羽毛和蜡做的翅膀。父亲告诫伊卡洛斯不要飞得太高,也不要飞得太低,以免翅膀被太阳融化或者被海水打湿。但伊卡洛斯沉醉于飞翔的快感,忘记了警告,飞得越来越高,靠近了太阳,最终翅膀上的蜡化掉,自己也坠入爱琴海中溺亡。

还有多少人要钻进「ADC陷阱」

20世纪画家赫伯特·詹姆斯·德雷珀(Herbert James Draper)的《伤悼伊卡洛斯》

如果说ADC是这双翅膀,那想象中ADC带来的利益便是太阳,当药企和投资者过于自信和鲁莽时,便会坠入海里,这是ADC的陷阱。

何出此言?因为难做,MNC说的。

一百多年前的1913年,”化疗之父“,德国科学家Paul Ehrlich最早提出ADC药物概念,而第一款上市的ADC药物才在2000年姗姗来迟,正是由辉瑞推出。

作为第一家将“魔法子弹”这一概念转化为上市成果的药企,现如今辉瑞为何要斥巨资溢价购买一家ADC药企?

在辉瑞“无奈买果的当天,Mersana宣布,其ADC产品XMT-2056因患者死亡被FDA叫停,去年GSK以14.6亿美元的总交易金额,1亿美元的预付款拿下这款ADC药物时,还引发了市场的热议。

当时,XMT-2056临床前结果优异。作为一款靶向HER2的STING激动剂ADC,其效力比STING激动剂提高了100倍以上,而且用的还是HER2这样的老靶点。但临床前的优异结果,连临床1期都没撑过去。

2020年,默沙东斥资27,5亿美元买下专注于ROR1 ADC的VelosBio。两年后,又买了科伦博泰9款ADC,买那么多,你猜为啥?

吉利德为了一款Trop-2 ADC花了210亿美元收购Immunomedics;勃林格殷格翰入局ADC是通过14.3亿美元收购NBE Therapeutics得来的;百时美施贵宝31亿美元引进卫材的FRα ADC;阿斯利康11.88亿美元引进乐普生物/康诺亚的Claudin18.2 ADC……

辉瑞知不知道自己在溢价收购?知道。

GSK下单之前,知不知道自己的1亿美元大概率要打水漂?知道。

默沙东知不知道,“三顾茅庐”买9款ADC太过疯狂?知道。

为什么那么多MNC,宁愿溢价“买粮”,也不愿自己下地插秧?

因为做ADC难,比我们想象中的,更难。

一些Biotech被DS-8201照耀的“珠光宝气”闪晕双眼,愈加相信,我不做,MNC跟谁买去?望着ADC万物皆可偶联的无限可能,一拥而上。

这时,ADC陷阱开启。
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ADC为何难做
还有多少人要钻进「ADC陷阱」
1.工作量大
看似ADC是做1款药,其实是做3款药。ADC作为一个三元复合物,抗体怎么选择?连接子怎么选择?毒素又怎么选择?
抗体的选择会影响ADC药物的靶向性和内化效率。例如,抗HER2的ADC药物Kadcyla 和Enhertu,后者使用了更高亲和力的抗体,其结合力和内化效率优于前者。
连接子的类型和位置会影响ADC药物的稳定性和释放方式。例如,CD30 ADC药物Adcetris和CD22 ADC药物Besponsa。前者使用可裂解的连接子,效果好但不稳,可能增加脱靶毒性,出现安全性问题;后者使用可水解连接子,效果一般但稳,可能导致有效载荷不完全释放,出现有效性问题。
毒素的种类和数量会影响ADC药物的毒性和有效性,同时不同的ADC药物也有不同的药物平均比(DAR),即每个抗体分子上平均连接多少个毒素分子,这也会影响ADC药物的性能。
开发之后,还有审批问题、生产问题、商业化等问题,单拿ADC药物申请IND所需的CMC资料来说,数量至少是单抗的三倍。

2.下限低

ADC药物的开发不是简单的排列组合,同样的配方,不同的味道。别人坦克你单车,别人航母你摩托,这边临床前说:“安全性高了不是,那边1期说:“很可惜,摩托车漏油”,一不me-too跟成me-worse。

如今DS-8201留下的发展空间有限,许多公司就想着曲线救国,做出差异化。但做差异化,需要面对的是极高的不确定性。

3.不确定性大

目前全球ADC研发主要拥挤在HER2靶点上,其次还有EGFR、CD19、c-Met等相对成熟的靶点。为了寻求差异化,不少公司看向BCMA 靶点,结果就是安进倒在了临床一期、阿斯利康倒在了临床二期、GSK倒在了临床三期。
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结语
还有多少人要钻进「ADC陷阱」

还有多少人要钻进「ADC陷阱」

ADC并不是对于谁都是陷阱,对于那些深耕ADC领域的企业而言,ADC是一条可选择的研发路,就像第一三共、seagen等。

如果只是跟着羊群,开始着急忙慌的去找抗体、去找连接子、去找毒素,那么大概率会掉入ADC陷阱。

无限可能的ADC,能带来无限多的宝藏,也会留下无限深的巨坑。

图片来源:pixabay

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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