中晚期肺癌治疗,最关键的是什么?

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中晚期肺癌治疗,最关键的是什么?

肺癌是癌症的“第一杀手”广东省肺癌研究所所长钟文昭教授,不久前对中晚期肺癌(聚焦III期)做了科普分享。本篇文章对此次分享内容做了精选,希望能帮助大家更好地了解中晚期的肺癌治疗。

 

中晚期肺癌治疗,最关键的是什么?

钟文昭 教授

广东省人民医院 主任医师

广东省肺癌研究所 所长

 

本期部分要点

  • 肺癌治疗最重要就是个体化治疗。

  • 肺癌的分期,原来主要是病理或者解剖分期,以后会渐渐采用分子分期。

  • 2-4期的非小细胞肺癌,应考虑做基因检测,会影响后续治疗方案。

  • 通过检测微小残留病灶,可以协助判断要不要加免疫或靶向治疗。

 

今天先聊3期肺癌。什么样的肿瘤是3期呢?

 

钟文昭教授:先给大家介绍分期的概念。同样都是肺癌,有的人可以活20多年甚至治愈,有的人可能一两年就失去生命,最主要的问题就是分期不一样。肿瘤一般分成四个期。1、2期属于早期,3期属于中期,4期就属于晚期。

 

分期的概念有利于国内外学者对比治疗效果和数据、进行科学探讨以及制定合理治疗策略。

 

如何确定分期?一般从“TNM”三个维度来评估,T就是Tumor(原发病灶肿瘤性质),N就是淋巴结(是否有淋巴结转移),M就是远处转移。每个患者根据自身肿瘤的T,N,M三个数字来分期。只要出现了远处转移就是4期(比如肺癌的骨转移或脑转移)。

 

肺癌3期中常见的是纵隔淋巴结转移(数值是N2-N3),只要有这种转移,但没有远处转移,不管肿瘤本身有多大,基本上可以确定为3期。

 

如果是肺门淋巴结转移(数值是N1),这种情况下如果肿瘤大于7公分或者侵犯到周围的结构,这也属于3期。

 

3期属于中期,仍然有治愈的机会,但是已经开始出现了局部的侵犯或转移,这个时候单靠手术刀,可能效果并不太好,需要综合治疗才能达到最好的效果。

 

在中国,3期大概能占多少比例?

 

钟教授:以前的数据是占1/4左右。但现在这些情况都在改变,因为国家越来越注重早癌筛查,最重要的方式就是低剂量CT,把很多早期病人给筛查出来了,所以我们观察1、2期的比例在增高,3、4期的比例相对在降低,我们也希望在未来,中晚期的比例能进一步降低。

 

肿瘤细胞跟病毒有一个类似的地方:“一生二、二生三、三生万物”,也就是会不断地复制,不断生长。刚开始增长比较慢,到了一定的阶段之后,就是指数增长期,越来越快。因此肺癌停留在3期的时间窗很短暂的,很快就会进展成4期。

 

肺癌的总体生存率在显著提高,主要是取决于三大方面的进步。第一个是早筛。第二个是药物和技术的进步,第三个就是多学科综合治疗,把多不同手段的优势结合在一起。

对于4期的肺癌,20年前很多都只能活半年甚至4个月,5年生存率只有1%,但现在5年生存率可以达到30%,甚至更高。

 

成功肺癌治疗最关键的是什么?

 

钟教授肺癌治疗最重要就是个体化治疗。

 

肺癌里有4大分类法,第一个是分期,第二个是病理分类。首先我们要搞清楚到底是小细胞还是非小细胞,非小细胞中有腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤等,神经内分泌肿瘤中又有典型类癌、非典型类癌,大细胞神经内分泌肿瘤,还有其他的罕见肿瘤。

 

第三个就是分子分型,这是近20年精准医疗时代最大的进步,肺癌根据驱动基因,可以分成8-9个甚至更多的亚型,包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、cMET、KRAS、RET、NTRK等。

 

第四个是肿瘤微环境。对于同基因分类,同分期,同病理的肺癌,有时候预后差别也很大,我认为就是肿瘤微环境,包括免疫系统的差别。

 

3期的肺癌要不要做基因检测?

 

钟教授我认为非小细胞肺癌通常应该要做,而且要做400个以上的大panel的基因检测,因为做了基因检测才能进一步给肺癌进行分类,进行更个体化的治疗。

 

做任何一个检查,都要考虑会不会改变我们的治疗策略。一些很早期的肺癌,像磨玻璃样变的,包括原位癌和微浸润癌,手术切除之后基本上不会复发,也不需要做任何其他治疗,这时候基因检测的意义就没那么大。

 

但是2期3期4期做基因检测就非常重要,将决定后续的治疗。

 

如果是小细胞肺癌,推荐基因检测吗?

 

钟教授小细胞肺癌一般来说没有使用靶向药的靶点,基因检测的意义相对弱一点。但也不能一概而论,因为我们在临床上也见到很多混合型的小细胞肺癌,也就是同时有小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中有一部分也会出现驱动基因的改变。

 

顺便说一下,在很多其它类型的恶性肿瘤里,明确能有对应药物的驱动基因比肺癌少,做基因检测的意义可能也没有那么大。

 

小细胞肺癌的生物学行为是很凶猛的,停留在早期的时间特别短,有可能去年体检还没有,现在就变成晚期了。

 

有一种通俗的说法,把肿瘤分成“笨蛋肿瘤”和“聪明肿瘤”两种。笨的肿瘤突变比较单纯,像慢性粒细胞白血病,它有一个很单纯的驱动基因突变,用靶向药格列卫就可以控制。

而小细胞肺癌是属于非常聪明,甚至非常狡猾的类型,没有一个简单的靶点。它有很多个基因变异,但是没有一个确切的驱动基因。

 

现在晚期小细胞肺癌的标准治疗是化疗,还有免疫联合化疗,局部晚期需要放化疗结合。

 

EGFR驱动突变阳性的3期肺癌,做完手术以后的辅助治疗,推荐靶向药还是化疗?

 

钟教授观点是在不断演变的。十几年前观点支持化疗,1995年,英国医学杂志上发表的文章认为术后化疗比不化疗要好,但只是好一点点。到了2005-2007年基本上已经成为国际肺癌界的定论,术后化疗比单纯只做手术好5%左右。

 

EGFR靶向药出现之后,加拿大的科学家就开始探索,术后加靶向药会不会比化疗更好,这项研究在2012年左右发布,结果让人很惊讶:用了靶向药比不用还要差一点!后来我们知道,是因为靶向药没有用到合适的人身上,当时没有做基因检测,所有病人都用靶向药,效果肯定不好。

 

2011年开始,吴一龙教授团队和日本学者,联合国内的多个中心启动了一项研究,慢慢认识到就在EGFR突变,同时有高复发风险的肺癌上,加靶向药比不加更好,可以延迟复发的时间。

 

但用了一代靶向药之后,脑转移还是很多,最近有了三代靶向药,因为它入脑浓度高,所以克服了脑转移的问题。所以在2015年吴教授联合日本和欧美学者又把临床试验的设计改变了,从一代换成了三代,效果可能更好。这是一个从否定到肯定,再到优化的过程。

 

那么到底是单纯靶向还是靶向+化疗呢?

 

这还在探索,很可能和肿瘤基因突变情况有关系。我们发现了除了驱动基因EGFR突变之外,肿瘤存在的其它2-3类基因突变,也会影响到最终的结果。我们的研究发现,如果肿瘤有RB1基因缺失,这些病人术后先完成化疗是最优的。

 

中晚期肺癌治疗,最关键的是什么?

 

对于ALK突变的靶向用药,现在有类似的研究吗?

 

钟教授ALK融合突变的4期肺癌用靶向药肯定已经成为一个标准,药物有一代克唑替尼、二代阿来替尼、三代劳拉替尼等等。

 

这个基因突变很有意思,它是一个黄金靶点,而且年轻患者很多。遇到20-30岁的晚期肺癌患者,我们第一时间就会想到会不会有ALK突变。

 

在2007年之前,这类病人基本上没有什么有效治疗手段,但是ALK靶向药出来之后,大大延长了生存期。ALK融合突变的3期肺癌有一部分是不适合手术的,但用药可以让肿瘤缩小、降期,之后再进行手术,还是可以取得挺不错的效果。关于这类患者,目前有一个国际多中心临床试验,我们也参与其中,入组已经结束,现在等待最终的结果。

 

如果EGFR突变患者手术后,已经在吃一代的靶向药,现在需要换成最新的三代吗?

 

钟教授这也是个很有意思的问题。民间有两种说法,第一种是说先用一代,耐药后再用二代或三代。第二种说直接用三代。

 

两种说法都有道理,对于前者,一代耐药后还有机会用三代,而直接用三代耐药之后面临选择就比较少了。对于后者,因为肿瘤细胞会不断演化,本身你直接用三代效果可以很好,但一代耐药之后,肿瘤细胞变得更复杂,这时候用三代的效果没有直接用那么好。

 

但是从现有研究来说,在临床上我个人更倾向于直接用三代,首先三代药物副作用相对较少,对无进展生存期的延长也是很显著的,总生存也有延长。另外,现在四代药物和免疫治疗也开始出现,以后耐药会有更多办法。

 

对于没有敏感突变的3期非小细胞患者,术后会推荐免疫治疗吗?

 

钟教授3期肺癌的免疫治疗,有术后和术前两大类用法。

 

术后用药,叫“辅助治疗”,就是手术切了之后,再用免疫或者化疗或者靶向药物清除微转移病灶。

 

术前用药,叫“新辅助治疗”或“新辅助诱导”,就是先不做手术,对一些比较大的肿瘤或者有淋巴结转移的患者,先用药物把肿瘤缩小降期再做手术,效果会更好。

 

以前无论是外科医生还是病人都喜欢直接先做手术,但到了免疫治疗时代,这种观点在逐步改变。越来越多的外科医生主动接受了先用免疫加化疗再做手术,特别是一些比较大、比较晚期的肿瘤。

 

首先是手术切除范围减小了。有时候要做全肺切除的,这时候做肺叶切除就行了。并且在同样的范围能切得更干净,实际上有些3期肺癌的本质已经是4期了,用药把这些清除之后再做手术,可能会达到一个最好的效果。

 

这就很多患者带来了逆转3期肺癌、实现治愈的希望。有一些患者是气管肿瘤或者隆突附近肿瘤,本来要做一个很大的手术,那么用了免疫加化疗之后,就不用切那么大了。

 

理论上免疫治疗有可能把一部分肿瘤细胞杀死的同时,激活一些肿瘤特异的抗原,激活免疫T细胞,作用于血液中的微转移甚至远处转移灶,从而使无瘤生存期更长。最近很有名的一项代号为CheckMate816的研究,就是免疫加化疗之后再做手术,结果手术前就有接近1/4的患者肿瘤完全消失,40%左右患者肿瘤缩小到只剩10%。

 

术前用免疫+化疗更好,还是术后用更好呢?

 

钟主任:目前,无论是新辅助还是术后辅助,都提示加了免疫比单纯化疗要好。

 

那到底术前用还是术后用更好呢?最近有几项研究发现,术后免疫能提高无进展生存期,但是我和很多外科医生交流过,可能还是更认同新辅助的模式。

 

在动物实验中也发现,先用免疫药物再做手术,或许比先做手术,再用药物效果要更好。这个问题,临床试验结果还没出来,需要等待头对头的结果。

 

临床上很多时候还在探索夹心饼干模式,就是“新辅助-手术-术后辅助”,也就是手术前后都用免疫。

 

但是治疗也不能一味地加,也要看患者的副作用,还要看术后恢复怎么样、有没有并发症等等来综合来考虑。

 

避免过度治疗确实挺重要的。那如何判断手术后还要不要加治疗呢?不只是3期,可能1期和2期也面临这个问题。

 

钟教授现在大家都很关注一个概念:MRD(Minimal Residual Disease),即血液中的微小残留病灶,通过它来协助判断要不要加免疫或靶向治疗。

 

如果MRD是阴性,也就是说血液里都干净了,可能就不需要加治疗了。反之如果肿瘤切下来了,MRD是阳性,也就是血液里面还不断测出有癌细胞的突变基因,这个时候用药的意义就更大。

 

以前的分期概念其实是基于解剖学和影像学的。但现在有一种说法叫分子分期,是跟血液里面的MRD/ctDNA结合的。

 

比如有些看起来是1期的患者,手术后还是复发了。这些人往往血液里面就能测出MRD阳性,提示肿瘤细胞是更具有侵袭性的,那它的预后就跟很多3期4期一样了。而有些3期患者之所以可以术后那么多年都不复发,可能是肿瘤细胞还没入血液,或者进入了血液但没有合适的着床器官。

 

所以对分期的理解,原来主要是病理或者解剖分期,以后会渐渐应用分子分期。

 

MRD现在在临床应用上处于什么阶段?

 

钟教授现在还在临床研究阶段。目前根据前期的数据,普遍认为MRD是一个预后因素,有MRD阳性的复发率比MRD阴性要高。但对于MRD阳性的患者,治疗和不治疗效果差别怎么样,目前还在开展临床试验。

 

现在患者如果想测MRD的话,可以找地方测吗?

 

钟教授现在很多地方都能测,但是质量参差不齐。目前的挑战是实现标准化,统一化。而且这方面的技术进步得也很快,可能两三年就迭代一次。相信会越来越合理和统一。

 

治疗结束后,应该多久做一次随访?

 

钟教授一般来说对于复发风险低的人,随访的时间相对长一点,半年、一年甚至两年后来复查都有可能。

 

但3期是复发风险较高的,基本上要三个月查一次。

 

3期肺癌还有什么特别的特点,是您很想告诉大家的?

 

钟教授3期肺癌的第一个特点是“异质性”很强,不同患者差别很大。所以对3期肺癌进行再次细分的意义很大。

 

比如,有一种叫“偶然性3期”,也就是刚开始认为它是1期2期,但手术完以后发现有淋巴结转移。这类患者术后就一定要用辅助治疗,否则很容易脑转或骨转。

 

第二种叫“潜在可切除”,也就是影像学可见淋巴结转移,外科医生认为他可以切除,但是放疗科医生觉得应该以放疗为主,内科医生又觉得要先做新辅助治疗。这类病人最复杂,问题最大,需要进行多学科会诊,才能给这些患者一个更合理的治疗方案。

 

第三个是不可手术的。有些情况手术获益不大,以局部治疗为主。当然,情况也在不断变化,有的肿瘤以前觉得都不可切,但现在有了靶向药物,免疫药物之后,有些患者用药物之后肿瘤就可以缩小逆转到可切甚至治愈。

 

3期肺癌的第二个特点是“转归”。也就是3期其实是一个中转状态,如果治疗效果好的话,经过新辅助治疗,可能逆转为1期2期,但如果治疗不好,也有可能很快发展成四期。

 

总之,对于3期肺癌的治疗,需要结合分期、病理以及分子分型来给出个性化的方案。

 

观众提问:如果想参加您的3期肺癌的多学科会诊,要通过什么方式?

 

钟教授我们是安排周四下午在广东省人民医院东川门诊有多学科门诊,周五的上午在惠福路分院的门诊也有。

 

以前一般是有了复杂病例再召集医生来会诊,效率很低,所以我们就固定一个时间地点,在门诊就提供多学科诊疗方案。

 

医生助理会提前联系患者,准备好影像数据、基因检测数据、病理数据,这样可以给他更高效的提供一个更合理更一站式的诊疗方案。

 

中晚期肺癌治疗,最关键的是什么?

 

观众提问:3期肺癌手术后,要不要放疗?

 

钟教授这个问题很有意思,一直到前两年这个问题争议还很大。

 

首先,1998年有一项研究,发现就是术后加了放疗比不加放疗预后还要更差。但回顾性研究都认为加放疗要好一点,特别是3期的病人。

 

后来国际设计了一个前瞻性研究LUNGart,入组淋巴结转移的患者,都接受完全性手术和标准治疗之后,一组单纯手术,一部分术后接受放疗。

 

最后这个研究发现,接受放疗的患者无瘤生存期稍微长一点点,但是差异不显著,而且总生存期一模一样。因此结论是放疗获益很少。

 

现在对3期肺癌的术后放疗,整体更倾向于不做。但是也需要个性化的考虑,我认为需要和为你做手术的外科医生讨论,如果外科医生觉得手术切得很干净了,可能就不需要接受放疗,当然如果他觉得有残留风险,那还是参考他的意见。

 

观众提问:1期的EGFR敏感突变肺癌,需要靶向药辅助治疗吗?

 

钟教授这个也争议很大。原来我们为了尽量精准,认为有淋巴结转移的2期或3期患者应该考虑使用辅助治疗。

 

后来有国外的学者认为要把1b期也加进去,根据最近发表的数据可以看出,给1b期有EGFR突变的患者用三年奥希替尼的辅助靶向治疗,降低了61%复发风险。2、3期的患者就更大了,降低了83%的复发风险。但总生存的获益如何,还要等结果。

 

在NCCN的指南上面,1b期也认为需要术后的辅助靶向治疗,但临床上这个问题争议还很大。

 

临床上,我们会结合肿瘤是否存在一些高危的因素综合考虑,比如肿瘤是全实性,密度很高,或者血里面MRD是阳性的话,提示这些肿瘤的复发几率很高。在这些情况下,我们会推荐辅助治疗。

 

最后一个问题,肺癌患者可以打新冠疫苗吗?

 

钟教授这个也是很常见的问题,我自己的观点也在改变。1年前我还是比较保守,只建议特别早期的、不需要接受任何辅助治疗的病人可以去打。

 

但是现在从香港和国外数据来看,老年人和肿瘤病人这些身体状态不好的人群,没打疫苗的致死率和重症率还是明显更高。所以对于已经完成了新辅助及术后辅助治疗的患者,如果副作用不大,身体条件允许,我现在的意见倾向于打。

 

至于中晚期还正在免疫和靶向药物治疗的患者要不要打,药物之间是否有相互影响,获益如何,现在没有定论。

 

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上一篇 2022年4月29日 20:24
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