中晚期肺癌治疗，最关键的是什么？

肺癌是癌症的“第一杀手”。广东省肺癌研究所所长钟文昭教授，不久前对中晚期肺癌（聚焦III期）做了科普分享。本篇文章对此次分享内容做了精选，希望能帮助大家更好地了解中晚期的肺癌治疗。

钟文昭教授

广东省人民医院主任医师

广东省肺癌研究所所长

本期部分要点

肺癌治疗最重要就是个体化治疗。
肺癌的分期，原来主要是病理或者解剖分期，以后会渐渐采用分子分期。
2-4期的非小细胞肺癌，应考虑做基因检测，会影响后续治疗方案。
通过检测微小残留病灶，可以协助判断要不要加免疫或靶向治疗。

今天先聊3期肺癌。什么样的肿瘤是3期呢？

钟文昭教授：先给大家介绍分期的概念。同样都是肺癌，有的人可以活20多年甚至治愈，有的人可能一两年就失去生命，最主要的问题就是分期不一样。肿瘤一般分成四个期。1、2期属于早期，3期属于中期，4期就属于晚期。

分期的概念有利于国内外学者对比治疗效果和数据、进行科学探讨以及制定合理治疗策略。

如何确定分期？一般从“TNM”三个维度来评估，T就是Tumor(原发病灶肿瘤性质)，N就是淋巴结（是否有淋巴结转移），M就是远处转移。每个患者根据自身肿瘤的T，N，M三个数字来分期。只要出现了远处转移就是4期（比如肺癌的骨转移或脑转移）。

肺癌3期中常见的是纵隔淋巴结转移（数值是N2-N3），只要有这种转移，但没有远处转移，不管肿瘤本身有多大，基本上可以确定为3期。

如果是肺门淋巴结转移（数值是N1），这种情况下如果肿瘤大于7公分或者侵犯到周围的结构，这也属于3期。

3期属于中期，仍然有治愈的机会，但是已经开始出现了局部的侵犯或转移，这个时候单靠手术刀，可能效果并不太好，需要综合治疗才能达到最好的效果。

在中国，3期大概能占多少比例？

钟教授：以前的数据是占1/4左右。但现在这些情况都在改变，因为国家越来越注重早癌筛查，最重要的方式就是低剂量CT，把很多早期病人给筛查出来了，所以我们观察1、2期的比例在增高，3、4期的比例相对在降低，我们也希望在未来，中晚期的比例能进一步降低。

肿瘤细胞跟病毒有一个类似的地方：“一生二、二生三、三生万物”，也就是会不断地复制，不断生长。刚开始增长比较慢，到了一定的阶段之后，就是指数增长期，越来越快。因此肺癌停留在3期的时间窗很短暂的，很快就会进展成4期。

肺癌的总体生存率在显著提高，主要是取决于三大方面的进步。第一个是早筛。第二个是药物和技术的进步，第三个就是多学科综合治疗，把多不同手段的优势结合在一起。

对于4期的肺癌，20年前很多都只能活半年甚至4个月，5年生存率只有1%，但现在5年生存率可以达到30%，甚至更高。

成功肺癌治疗最关键的是什么？

钟教授：肺癌治疗最重要就是个体化治疗。

肺癌里有4大分类法，第一个是分期，第二个是病理分类。首先我们要搞清楚到底是小细胞还是非小细胞，非小细胞中有腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤等，神经内分泌肿瘤中又有典型类癌、非典型类癌，大细胞神经内分泌肿瘤，还有其他的罕见肿瘤。

第三个就是分子分型，这是近20年精准医疗时代最大的进步，肺癌根据驱动基因，可以分成8-9个甚至更多的亚型，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、cMET、KRAS、RET、NTRK等。

第四个是肿瘤微环境。对于同基因分类，同分期，同病理的肺癌，有时候预后差别也很大，我认为就是肿瘤微环境，包括免疫系统的差别。

3期的肺癌要不要做基因检测？

钟教授：我认为非小细胞肺癌通常应该要做，而且要做400个以上的大panel的基因检测，因为做了基因检测才能进一步给肺癌进行分类，进行更个体化的治疗。

做任何一个检查，都要考虑会不会改变我们的治疗策略。一些很早期的肺癌，像磨玻璃样变的，包括原位癌和微浸润癌，手术切除之后基本上不会复发，也不需要做任何其他治疗，这时候基因检测的意义就没那么大。

但是2期3期4期做基因检测就非常重要，将决定后续的治疗。

如果是小细胞肺癌，推荐基因检测吗？

钟教授：小细胞肺癌一般来说没有使用靶向药的靶点，基因检测的意义相对弱一点。但也不能一概而论，因为我们在临床上也见到很多混合型的小细胞肺癌，也就是同时有小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中有一部分也会出现驱动基因的改变。

顺便说一下，在很多其它类型的恶性肿瘤里，明确能有对应药物的驱动基因比肺癌少，做基因检测的意义可能也没有那么大。

小细胞肺癌的生物学行为是很凶猛的，停留在早期的时间特别短，有可能去年体检还没有，现在就变成晚期了。

有一种通俗的说法，把肿瘤分成“笨蛋肿瘤”和“聪明肿瘤”两种。笨的肿瘤突变比较单纯，像慢性粒细胞白血病，它有一个很单纯的驱动基因突变，用靶向药格列卫就可以控制。

而小细胞肺癌是属于非常聪明，甚至非常狡猾的类型，没有一个简单的靶点。它有很多个基因变异，但是没有一个确切的驱动基因。

现在晚期小细胞肺癌的标准治疗是化疗，还有免疫联合化疗，局部晚期需要放化疗结合。

EGFR驱动突变阳性的3期肺癌，做完手术以后的辅助治疗，推荐靶向药还是化疗？

钟教授：观点是在不断演变的。十几年前观点支持化疗，1995年，英国医学杂志上发表的文章认为术后化疗比不化疗要好，但只是好一点点。到了2005-2007年基本上已经成为国际肺癌界的定论，术后化疗比单纯只做手术好5%左右。

EGFR靶向药出现之后，加拿大的科学家就开始探索，术后加靶向药会不会比化疗更好，这项研究在2012年左右发布，结果让人很惊讶：用了靶向药比不用还要差一点！后来我们知道，是因为靶向药没有用到合适的人身上，当时没有做基因检测，所有病人都用靶向药，效果肯定不好。

2011年开始，吴一龙教授团队和日本学者，联合国内的多个中心启动了一项研究，慢慢认识到就在EGFR突变，同时有高复发风险的肺癌上，加靶向药比不加更好，可以延迟复发的时间。

但用了一代靶向药之后，脑转移还是很多，最近有了三代靶向药，因为它入脑浓度高，所以克服了脑转移的问题。所以在2015年吴教授联合日本和欧美学者又把临床试验的设计改变了，从一代换成了三代，效果可能更好。这是一个从否定到肯定，再到优化的过程。

那么到底是单纯靶向还是靶向+化疗呢？

这还在探索，很可能和肿瘤基因突变情况有关系。我们发现了除了驱动基因EGFR突变之外，肿瘤存在的其它2-3类基因突变，也会影响到最终的结果。我们的研究发现，如果肿瘤有RB1基因缺失，这些病人术后先完成化疗是最优的。