肺癌是癌症的“第一杀手”。广东省肺癌研究所所长钟文昭教授,不久前对中晚期肺癌(聚焦III期)做了科普分享。本篇文章对此次分享内容做了精选,希望能帮助大家更好地了解中晚期的肺癌治疗。
钟文昭 教授
广东省人民医院 主任医师
广东省肺癌研究所 所长
本期部分要点
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肺癌治疗最重要就是个体化治疗。
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肺癌的分期,原来主要是病理或者解剖分期,以后会渐渐采用分子分期。
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2-4期的非小细胞肺癌,应考虑做基因检测,会影响后续治疗方案。
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通过检测微小残留病灶,可以协助判断要不要加免疫或靶向治疗。
今天先聊3期肺癌。什么样的肿瘤是3期呢?
钟文昭教授:先给大家介绍分期的概念。同样都是肺癌,有的人可以活20多年甚至治愈,有的人可能一两年就失去生命,最主要的问题就是分期不一样。肿瘤一般分成四个期。1、2期属于早期,3期属于中期,4期就属于晚期。
分期的概念有利于国内外学者对比治疗效果和数据、进行科学探讨以及制定合理治疗策略。
如何确定分期?一般从“TNM”三个维度来评估,T就是Tumor(原发病灶肿瘤性质),N就是淋巴结(是否有淋巴结转移),M就是远处转移。每个患者根据自身肿瘤的T,N,M三个数字来分期。只要出现了远处转移就是4期(比如肺癌的骨转移或脑转移)。
肺癌3期中常见的是纵隔淋巴结转移(数值是N2-N3),只要有这种转移,但没有远处转移,不管肿瘤本身有多大,基本上可以确定为3期。
如果是肺门淋巴结转移(数值是N1),这种情况下如果肿瘤大于7公分或者侵犯到周围的结构,这也属于3期。
3期属于中期,仍然有治愈的机会,但是已经开始出现了局部的侵犯或转移,这个时候单靠手术刀,可能效果并不太好,需要综合治疗才能达到最好的效果。
在中国,3期大概能占多少比例?
钟教授:以前的数据是占1/4左右。但现在这些情况都在改变,因为国家越来越注重早癌筛查,最重要的方式就是低剂量CT,把很多早期病人给筛查出来了,所以我们观察1、2期的比例在增高,3、4期的比例相对在降低,我们也希望在未来,中晚期的比例能进一步降低。
肿瘤细胞跟病毒有一个类似的地方:“一生二、二生三、三生万物”,也就是会不断地复制,不断生长。刚开始增长比较慢,到了一定的阶段之后,就是指数增长期,越来越快。因此肺癌停留在3期的时间窗很短暂的,很快就会进展成4期。
肺癌的总体生存率在显著提高,主要是取决于三大方面的进步。第一个是早筛。第二个是药物和技术的进步,第三个就是多学科综合治疗,把多不同手段的优势结合在一起。
对于4期的肺癌,20年前很多都只能活半年甚至4个月,5年生存率只有1%,但现在5年生存率可以达到30%,甚至更高。
成功肺癌治疗最关键的是什么?
钟教授:肺癌治疗最重要就是个体化治疗。
肺癌里有4大分类法,第一个是分期,第二个是病理分类。首先我们要搞清楚到底是小细胞还是非小细胞,非小细胞中有腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤等,神经内分泌肿瘤中又有典型类癌、非典型类癌,大细胞神经内分泌肿瘤,还有其他的罕见肿瘤。
第三个就是分子分型,这是近20年精准医疗时代最大的进步,肺癌根据驱动基因,可以分成8-9个甚至更多的亚型,包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、cMET、KRAS、RET、NTRK等。
第四个是肿瘤微环境。对于同基因分类,同分期,同病理的肺癌,有时候预后差别也很大,我认为就是肿瘤微环境,包括免疫系统的差别。
3期的肺癌要不要做基因检测?
钟教授:我认为非小细胞肺癌通常应该要做,而且要做400个以上的大panel的基因检测,因为做了基因检测才能进一步给肺癌进行分类,进行更个体化的治疗。
做任何一个检查,都要考虑会不会改变我们的治疗策略。一些很早期的肺癌,像磨玻璃样变的,包括原位癌和微浸润癌,手术切除之后基本上不会复发,也不需要做任何其他治疗,这时候基因检测的意义就没那么大。
但是2期3期4期做基因检测就非常重要,将决定后续的治疗。
如果是小细胞肺癌,推荐基因检测吗?
钟教授:小细胞肺癌一般来说没有使用靶向药的靶点,基因检测的意义相对弱一点。但也不能一概而论,因为我们在临床上也见到很多混合型的小细胞肺癌,也就是同时有小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中有一部分也会出现驱动基因的改变。
顺便说一下,在很多其它类型的恶性肿瘤里,明确能有对应药物的驱动基因比肺癌少,做基因检测的意义可能也没有那么大。
小细胞肺癌的生物学行为是很凶猛的,停留在早期的时间特别短,有可能去年体检还没有,现在就变成晚期了。
有一种通俗的说法,把肿瘤分成“笨蛋肿瘤”和“聪明肿瘤”两种。笨的肿瘤突变比较单纯,像慢性粒细胞白血病,它有一个很单纯的驱动基因突变,用靶向药格列卫就可以控制。
而小细胞肺癌是属于非常聪明,甚至非常狡猾的类型,没有一个简单的靶点。它有很多个基因变异,但是没有一个确切的驱动基因。
现在晚期小细胞肺癌的标准治疗是化疗,还有免疫联合化疗,局部晚期需要放化疗结合。
EGFR驱动突变阳性的3期肺癌,做完手术以后的辅助治疗,推荐靶向药还是化疗?
钟教授:观点是在不断演变的。十几年前观点支持化疗,1995年,英国医学杂志上发表的文章认为术后化疗比不化疗要好,但只是好一点点。到了2005-2007年基本上已经成为国际肺癌界的定论,术后化疗比单纯只做手术好5%左右。
EGFR靶向药出现之后,加拿大的科学家就开始探索,术后加靶向药会不会比化疗更好,这项研究在2012年左右发布,结果让人很惊讶:用了靶向药比不用还要差一点!后来我们知道,是因为靶向药没有用到合适的人身上,当时没有做基因检测,所有病人都用靶向药,效果肯定不好。
2011年开始,吴一龙教授团队和日本学者,联合国内的多个中心启动了一项研究,慢慢认识到就在EGFR突变,同时有高复发风险的肺癌上,加靶向药比不加更好,可以延迟复发的时间。
但用了一代靶向药之后,脑转移还是很多,最近有了三代靶向药,因为它入脑浓度高,所以克服了脑转移的问题。所以在2015年吴教授联合日本和欧美学者又把临床试验的设计改变了,从一代换成了三代,效果可能更好。这是一个从否定到肯定,再到优化的过程。
那么到底是单纯靶向还是靶向+化疗呢?
这还在探索,很可能和肿瘤基因突变情况有关系。我们发现了除了驱动基因EGFR突变之外,肿瘤存在的其它2-3类基因突变,也会影响到最终的结果。我们的研究发现,如果肿瘤有RB1基因缺失,这些病人术后先完成化疗是最优的。
对于ALK突变的靶向用药,现在有类似的研究吗?
钟教授:ALK融合突变的4期肺癌用靶向药肯定已经成为一个标准,药物有一代克唑替尼、二代阿来替尼、三代劳拉替尼等等。
这个基因突变很有意思,它是一个黄金靶点,而且年轻患者很多。遇到20-30岁的晚期肺癌患者,我们第一时间就会想到会不会有ALK突变。
在2007年之前,这类病人基本上没有什么有效治疗手段,但是ALK靶向药出来之后,大大延长了生存期。ALK融合突变的3期肺癌有一部分是不适合手术的,但用药可以让肿瘤缩小、降期,之后再进行手术,还是可以取得挺不错的效果。关于这类患者,目前有一个国际多中心临床试验,我们也参与其中,入组已经结束,现在等待最终的结果。
如果EGFR突变患者手术后,已经在吃一代的靶向药,现在需要换成最新的三代吗?
钟教授:这也是个很有意思的问题。民间有两种说法,第一种是说先用一代,耐药后再用二代或三代。第二种说直接用三代。
两种说法都有道理,对于前者,一代耐药后还有机会用三代,而直接用三代耐药之后面临选择就比较少了。对于后者,因为肿瘤细胞会不断演化,本身你直接用三代效果可以很好,但一代耐药之后,肿瘤细胞变得更复杂,这时候用三代的效果没有直接用那么好。
但是从现有研究来说,在临床上我个人更倾向于直接用三代,首先三代药物副作用相对较少,对无进展生存期的延长也是很显著的,总生存也有延长。另外,现在四代药物和免疫治疗也开始出现,以后耐药会有更多办法。
对于没有敏感突变的3期非小细胞患者,术后会推荐免疫治疗吗?
钟教授:3期肺癌的免疫治疗,有术后和术前两大类用法。
术后用药,叫“辅助治疗”,就是手术切了之后,再用免疫或者化疗或者靶向药物清除微转移病灶。
术前用药,叫“新辅助治疗”或“新辅助诱导”,就是先不做手术,对一些比较大的肿瘤或者有淋巴结转移的患者,先用药物把肿瘤缩小降期再做手术,效果会更好。
以前无论是外科医生还是病人都喜欢直接先做手术,但到了免疫治疗时代,这种观点在逐步改变。越来越多的外科医生主动接受了先用免疫加化疗再做手术,特别是一些比较大、比较晚期的肿瘤。
首先是手术切除范围减小了。有时候要做全肺切除的,这时候做肺叶切除就行了。并且在同样的范围能切得更干净,实际上有些3期肺癌的本质已经是4期了,用药把这些清除之后再做手术,可能会达到一个最好的效果。
这就很多患者带来了逆转3期肺癌、实现治愈的希望。有一些患者是气管肿瘤或者隆突附近肿瘤,本来要做一个很大的手术,那么用了免疫加化疗之后,就不用切那么大了。
理论上免疫治疗有可能把一部分肿瘤细胞杀死的同时,激活一些肿瘤特异的抗原,激活免疫T细胞,作用于血液中的微转移甚至远处转移灶,从而使无瘤生存期更长。最近很有名的一项代号为CheckMate816的研究,就是免疫加化疗之后再做手术,结果手术前就有接近1/4的患者肿瘤完全消失,40%左右患者肿瘤缩小到只剩10%。
术前用免疫+化疗更好,还是术后用更好呢?
钟主任:目前,无论是新辅助还是术后辅助,都提示加了免疫比单纯化疗要好。
那到底术前用还是术后用更好呢?最近有几项研究发现,术后免疫能提高无进展生存期,但是我和很多外科医生交流过,可能还是更认同新辅助的模式。
在动物实验中也发现,先用免疫药物再做手术,或许比先做手术,再用药物效果要更好。这个问题,临床试验结果还没出来,需要等待头对头的结果。
临床上很多时候还在探索夹心饼干模式,就是“新辅助-手术-术后辅助”,也就是手术前后都用免疫。
但是治疗也不能一味地加,也要看患者的副作用,还要看术后恢复怎么样、有没有并发症等等来综合来考虑。
避免过度治疗确实挺重要的。那如何判断手术后还要不要加治疗呢?不只是3期,可能1期和2期也面临这个问题。
钟教授:现在大家都很关注一个概念:MRD(Minimal Residual Disease),即血液中的微小残留病灶,通过它来协助判断要不要加免疫或靶向治疗。
如果MRD是阴性,也就是说血液里都干净了,可能就不需要加治疗了。反之如果肿瘤切下来了,MRD是阳性,也就是血液里面还不断测出有癌细胞的突变基因,这个时候用药的意义就更大。
以前的分期概念其实是基于解剖学和影像学的。但现在有一种说法叫分子分期,是跟血液里面的MRD/ctDNA结合的。
比如有些看起来是1期的患者,手术后还是复发了。这些人往往血液里面就能测出MRD阳性,提示肿瘤细胞是更具有侵袭性的,那它的预后就跟很多3期4期一样了。而有些3期患者之所以可以术后那么多年都不复发,可能是肿瘤细胞还没入血液,或者进入了血液但没有合适的着床器官。
所以对分期的理解,原来主要是病理或者解剖分期,以后会渐渐应用分子分期。
MRD现在在临床应用上处于什么阶段?
钟教授:现在还在临床研究阶段。目前根据前期的数据,普遍认为MRD是一个预后因素,有MRD阳性的复发率比MRD阴性要高。但对于MRD阳性的患者,治疗和不治疗效果差别怎么样,目前还在开展临床试验。
现在患者如果想测MRD的话,可以找地方测吗?
钟教授:现在很多地方都能测,但是质量参差不齐。目前的挑战是实现标准化,统一化。而且这方面的技术进步得也很快,可能两三年就迭代一次。相信会越来越合理和统一。
治疗结束后,应该多久做一次随访?
钟教授:一般来说对于复发风险低的人,随访的时间相对长一点,半年、一年甚至两年后来复查都有可能。
但3期是复发风险较高的,基本上要三个月查一次。
3期肺癌还有什么特别的特点,是您很想告诉大家的?
钟教授:3期肺癌的第一个特点是“异质性”很强,不同患者差别很大。所以对3期肺癌进行再次细分的意义很大。
比如,有一种叫“偶然性3期”,也就是刚开始认为它是1期2期,但手术完以后发现有淋巴结转移。这类患者术后就一定要用辅助治疗,否则很容易脑转或骨转。
第二种叫“潜在可切除”,也就是影像学可见淋巴结转移,外科医生认为他可以切除,但是放疗科医生觉得应该以放疗为主,内科医生又觉得要先做新辅助治疗。这类病人最复杂,问题最大,需要进行多学科会诊,才能给这些患者一个更合理的治疗方案。
第三个是不可手术的。有些情况手术获益不大,以局部治疗为主。当然,情况也在不断变化,有的肿瘤以前觉得都不可切,但现在有了靶向药物,免疫药物之后,有些患者用药物之后肿瘤就可以缩小逆转到可切甚至治愈。
3期肺癌的第二个特点是“转归”。也就是3期其实是一个中转状态,如果治疗效果好的话,经过新辅助治疗,可能逆转为1期2期,但如果治疗不好,也有可能很快发展成四期。
总之,对于3期肺癌的治疗,需要结合分期、病理以及分子分型来给出个性化的方案。
观众提问:如果想参加您的3期肺癌的多学科会诊,要通过什么方式?
钟教授:我们是安排周四下午在广东省人民医院东川门诊有多学科门诊,周五的上午在惠福路分院的门诊也有。
以前一般是有了复杂病例再召集医生来会诊,效率很低,所以我们就固定一个时间地点,在门诊就提供多学科诊疗方案。
医生助理会提前联系患者,准备好影像数据、基因检测数据、病理数据,这样可以给他更高效的提供一个更合理更一站式的诊疗方案。
观众提问:3期肺癌手术后,要不要放疗?
钟教授:这个问题很有意思,一直到前两年这个问题争议还很大。
首先,1998年有一项研究,发现就是术后加了放疗比不加放疗预后还要更差。但回顾性研究都认为加放疗要好一点,特别是3期的病人。
后来国际设计了一个前瞻性研究LUNGart,入组淋巴结转移的患者,都接受完全性手术和标准治疗之后,一组单纯手术,一部分术后接受放疗。
最后这个研究发现,接受放疗的患者无瘤生存期稍微长一点点,但是差异不显著,而且总生存期一模一样。因此结论是放疗获益很少。
现在对3期肺癌的术后放疗,整体更倾向于不做。但是也需要个性化的考虑,我认为需要和为你做手术的外科医生讨论,如果外科医生觉得手术切得很干净了,可能就不需要接受放疗,当然如果他觉得有残留风险,那还是参考他的意见。
观众提问:1期的EGFR敏感突变肺癌,需要靶向药辅助治疗吗?
钟教授:这个也争议很大。原来我们为了尽量精准,认为有淋巴结转移的2期或3期患者应该考虑使用辅助治疗。
后来有国外的学者认为要把1b期也加进去,根据最近发表的数据可以看出,给1b期有EGFR突变的患者用三年奥希替尼的辅助靶向治疗,降低了61%复发风险。2、3期的患者就更大了,降低了83%的复发风险。但总生存的获益如何,还要等结果。
在NCCN的指南上面,1b期也认为需要术后的辅助靶向治疗,但临床上这个问题争议还很大。
临床上,我们会结合肿瘤是否存在一些高危的因素综合考虑,比如肿瘤是全实性,密度很高,或者血里面MRD是阳性的话,提示这些肿瘤的复发几率很高。在这些情况下,我们会推荐辅助治疗。
最后一个问题,肺癌患者可以打新冠疫苗吗?
钟教授:这个也是很常见的问题,我自己的观点也在改变。1年前我还是比较保守,只建议特别早期的、不需要接受任何辅助治疗的病人可以去打。
但是现在从香港和国外数据来看,老年人和肿瘤病人这些身体状态不好的人群,没打疫苗的致死率和重症率还是明显更高。所以对于已经完成了新辅助及术后辅助治疗的患者,如果副作用不大,身体条件允许,我现在的意见倾向于打。
至于中晚期还正在免疫和靶向药物治疗的患者要不要打,药物之间是否有相互影响,获益如何,现在没有定论。
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