卵巢癌治疗药物研发新发现

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卵巢癌是卵巢肿瘤的一种恶性肿瘤,是指生长在卵巢上的恶性肿瘤,其中90%~95%为卵巢原发性的癌,另外5%~10%为其它部位原发的癌转移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少症状,即使有症状也不特异,筛查的作用又有限,因此早期诊断比较困难,就诊时60%~70%已为晚期,而晚期病例又疗效不佳。因此,虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位,但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和,高居妇科癌症首位,是严重威胁妇女健康的最大疾患。让我们来看看卵巢癌治疗药物近期有哪些突破和进展:


1

美国FDA授予叶酸受体α(FolRα)靶向抗体偶联药物STRO-002快速通道资格

2021年8月,Sutro Biopharma宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予STRO-002治疗晚期卵巢癌的快速通道资格(FTD),具体为:先前接受过1-3线系统治疗、铂耐药上皮性卵巢、输卵管、原发性腹膜癌症患者。

STRO-002是一种靶向叶酸受体α(FolRα)的抗体偶联药物(ADC),利用Sutro公司专有集成无细胞蛋白质合成平台XpressCF和位点特异性偶联平台XpressCF+开发。目前,STR0-002正被开发用于治疗卵巢癌和子宫内膜癌,1期临床试验正在进行中。

STRO-002被设计成靶向FolRα,这是一种在卵巢癌中高度表达的细胞表面蛋白。在临床前研究中,STRO-002在卵巢癌细胞系中显示出强效的体外细胞毒性,并在多个卵巢癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。在非人类灵长类动物进行的安全性研究中,临床相关剂量的STRO-002耐受性良好。”


2

Sellas卵巢癌和间皮瘤GPS联合试验获得积极结果

2021年7月,ellas Life Sciences Group公布了galinpepimut-S(GPS)与Keytruda联合治疗的I/II期试验的积极结果。这两项试验分别入组11人和4人,尽管规模都很小,但它们的研究更广泛。该策略涉及了多项小规模研究,来研究GPS治疗多种疾病的疗效。试验间的结果相互支持,并推动Sella继续努力从不同患者群体收集更多的安全性和有效性数据。

Stergiou表示,“目前III期试验项目主要针对处于第二次缓解期的急性髓系白血病患者,早些时候,II期数据显示,患者第二次完全缓解的生存期显著延长,接受GPS治疗的患者为21个月,而接受标准护理治疗的患者为5.4个月,三期试验计划于1月开始。


3

血清素/ HTR1E信号传导阻断慢性应激促进卵巢癌

通过在卵巢癌(OC)小鼠原位模型中的全基因组CRISPR / Cas9敲除筛选,研究者确定了调节OC腹膜扩散的候选基因。在这项研究中,作者的目的是确定新的神经递质参与应激诱导卵巢癌(OC)的生长和扩散,并揭示主要的潜在信号通路和治疗意义。最终作者发现了5-羟色胺/HTR1E信号在预防慢性心理应激促进的OC进展中的重要作用,提示HTR1E特异性激动剂和SRC抑制剂对遭受心理应激的OC患者有潜在的治疗价值。

在原位OC小鼠模型的全基因组CRISPR/Cas9基因敲除筛选中,研究者发现一个5-羟色胺受体,即HTR1E,位于前十个候选基因之列。这项研究将应激模型与卵巢癌原位小鼠模型相结合,揭示了HTR1E介导的5-羟色胺下游信号转导在抑制卵巢癌生长和腹膜播散中的重要作用,为应激促进卵巢癌进展提供了新的机制。

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HTR1E介导的5-羟色胺信号通路在预防OC进展中的示意图

图片来源:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/


4

克服卵巢癌的PARPI耐药

意大利马里奥·内格里药理研究所在DrugResistance Updates杂志上发表了题为”Overcoming PARPiresistance:Preclinical and clinical evidence inovarian cancer”的文章。

卵巢癌是女性癌症相关死亡的第五位原因,高级别浆液性癌(HGSOC)是最常见的组织学亚型。大约50%的HGSOC的特征是缺乏同源重组(HR),这是修复DNA双链断裂的主要细胞途径之一,其机制之一是BRCA1或BRCA2基因功能丧失。抑制多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)是HR缺乏的合成致死物,PARP抑制剂(PARPI)的使用明显改善了HGSOC患者的预后,对BRCA1/2缺陷的肿瘤患者有更大的益处。

然而,在大多数HGSOC患者中,不可避免地会发生对PARPI的固有或获得性耐药。PARPI耐药的不同异质性机制已经被描述,包括由于多药外排泵上调导致的细胞内药物水平下降,PARP1蛋白的表达缺失/失活突变,HR的恢复和复制分叉的保护。破译PARPI耐药的分子机制对于开发新的治疗策略和/或新的药理药物以克服这种耐药并优化针对HGSOC患者的治疗方案至关重要。这篇论文综述了PARPI耐药的机制,新的联合治疗策略(化疗、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂)的临床前和临床数据,以及针对DNA损伤反应的研究中的药物。

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图片来源:https://doi.org/10.1016/j.drup.2021.100744

PARPI耐药的这些机制主要在临床前(通常是细胞培养系统)中描述,正在进行的临床试验和转译研究(PARPI前后的匹配、存档和最近的活组织检查或液体活组织检查)将有助于确定这些机制在临床环境中的相关性。在临床上验证这些机制将是至关重要的,因为随着这些化合物的使用增加,PARPI耐药患者的数量将会增加,人们可能应该通过新的药物组合和/或新的治疗策略来预防或抵消PARPI耐药。


5

VS-6766与defactinib组合,获联合疗法突破性药物资格

2021年5月,致力于开发抗癌新药的生物制药公司Verastem,宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予VS-6766(RAF/MEK抑制剂)与defactinib(FAK抑制剂)联合疗法突破性药物资格(BTD),用于治疗所有复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)患者,无论其在一个或多个既往治疗方案(包括铂类化疗)后的KRAS状态如何。

VS-6766与defactinib联合疗法正在一项由研究者发起的1/2期FRAME试验中进行评估。最近来自FRAME LGSOC队列(n=24)的结果显示,总缓解率(ORR)为52%(21例缓解可评估患者中有11例缓解),KRAS突变患者中ORR为70%(10缓解可评估患者中有7例缓解),KRAS野生型患者中ORR为44%(9例缓解可评估患者中有4例),KRAS状态未确定的患者中ORR为0%(2例缓解可评估患者中有0例)。研究中最常见的副作用是皮疹、肌酸激酶升高、恶心、高胆红素血症和腹泻,大多数是1/2级,并且都是可逆的。一些患者已经接受了超过一年的治疗,这表明有潜力长期受益。


参考来源:

1.https://news.bioon.com/article/6790053.html

2.https://med.sina.com/article_detail_100_2_101919.html

3.https://www.x-mol.com/paper/1392932585417981952/t

4.https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=398e11396633

5.http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=13760





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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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