RAS-RAF-MEK-ERK:经典肿瘤信号通路的全线药物

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本文转自新浪医药,作者:药疯,点击阅读原文
RAS-RAF-MEKERK,在近几十年深入研究基础上,已成为一条经典的肿瘤信号传导通路;这条信号通路与多个癌种的发生密切相关;且针对于这条通路上的关键靶点,已成功上市多个药物,在研药物管线也已成梯度分布,逐渐成为了一条作用机制明确且靶向药物充沛的信号传导通路。
 

MAPK & RAS-RAF-MEK-ERK

信号通路介绍

 

在介绍“RAS-RAF-MEK-ERK”这条通路之前,要简要介绍下MAPK。MAPK,即丝裂原活化蛋白激酶,其信号通路可以将细胞外信号转导至细胞内,通过三级激酶级联的形式(MAPKKK→MAPKK→MAPK)传导细胞信号,从而调控细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应以及血管发育等生物学功能。
RAS-RAF-MEK-ERK:经典肿瘤信号通路的全线药物

图1.1 哺乳动物体内的MAPKs信号传导通路
(图源:doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302)

在上述MAPKs各条信号中,RAS-RAF-MEK-ERK研究的最为深入!首先,具有GTPase活性的RAS蛋白被上游的RTK等激活,活化的RAS通过与RAF的N端结构域结合从而使RAF激活,活化后的RAF能够进一步与下游的MEK蛋白结合进而使MEK激活,激活后的MEK再进一步激活下游的唯一底物ERK,最后活化的ERK进入细胞核,继而引起一系列的生理生化反应。
RAS-RAF-MEK-ERK:经典肿瘤信号通路的全线药物

图1.2 MAPK途径的激活和反馈调节
(图源:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.01.008)

 

信号通路与肿瘤的关系

 

如上所述,Ras是一种GTP结合蛋白,迄今为止一直是癌症研究的重要靶标。人体内有3种异构体形式存在:即H-Ras/K-Ras/N-Ras,三者相互间具有85%的氨基酸同源序列,且均与肿瘤相关。K-Ras的表达范围极广,与胰腺导管癌相关性很大,在超过90%的胰腺导管腺癌中发现有K-Ras突变;此外,在黑色素瘤中,RAS突变近于28%左右,其中N-Ras为主要突变体(93%)。而B-Raf,是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的RAF蛋白家族中的3个亚型之一(A-Raf,C-Raf/Raf-1),为RAF蛋白中最常见的突变类型,这种突变常见于黑素瘤甲状腺癌结肠直肠腺癌。RAF进一步激活MEK,MEK1/2虽不像B-Raf及RAS突变那么普遍,但正是由于其位于相对突变率较高的RAS和RAF的下游位置,使其成为了一个理想的治疗靶点。而临床应用中,该靶点抑制剂也是主要用于黑色素瘤以及肺腺癌
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图2.1:不同恶性实体瘤的RTK-RAS-RAF突变发生率
(图源:https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.11.016)

重要点位的品种开发

 

K-Ras虽然非常重要,但就目前为止尚未有品种上市,临床阶段的品种也不是特别多,比较具有代表性的品种分别为小野制药的Salirasib(拟适应症为非小细胞肺癌胰腺癌)、以及Prolexys公司的PRLX-93936(拟适应症为多发性骨髓瘤)。RAF抑制剂,尤其是B-Raf/C-Raf抑制剂已有多个药物品种上市,但多为多靶点多激酶抑制剂,如索拉非尼、培唑帕尼、维罗非尼、瑞戈非尼、达拉非尼Encorafenib等;除已上市药物外,进入临床的品种>20个。国内于该靶点的投入相对不多,但著名的创新型制药公司百济神州有两款品种进入临床,分别是处于II期临床阶段的Lifirafenib(拟适应症黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌),以及处于I期临床阶段的BGB-3245-MBP(拟适应症黑色素瘤、结直肠癌非小细胞肺癌);除百济神州外,正大天晴的一款B-Raf抑制剂TQ-B3233也进入到临床I期阶段(拟适应症黑色素瘤)。 
表3.1  B-Raf/C-Raf靶点相关全球上市药物
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MEK抑制剂,当前也有数个药物上市,临床适应症主要为黑色素瘤,如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib),等;而临床阶段的品种全球大约在20个左右,大部分处于I~II期阶段。国内对于MEK抑制剂的开发,恒瑞、天晴、基石均有品种在列,但都处于临床开发早期阶段。 
表3.2  MEK靶点相关全球上市药物
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ERK抑制剂,虽然目前尚无抑制剂被正式批准上市,但也已经有一些小分子抑制剂处于临床研究阶段,最高阶段为临床III期,为Honokiol(拟适应症为牙龈疾病)。国内对于ERK抑制剂的开发,主要为上药所开发的HH-2710(拟适应症为MAPK信号通路异常的恶性肿瘤),以及贝达药业开发的BPI-27336(拟适应症为结肠直肠癌胰腺癌肺癌肝癌胃癌、黑色素瘤等)。

小结

 

综上,即为癌症经典信号通路MAPK~“RAS-RAF-MEK-ERK”靶向抗癌药物的当前开发状态,虽然并不是每个重要信号靶点都有药物上市,但无论从其上市药物的比例、当前在研情况、以及国内对于该信号通路产品的布局,都可以证明其对于控制肿瘤恶性发展的重要性。且就当前在研品种的整体状态来看,还是有很大的空间可以继续开发,非常值得国内科研工作用于这条信号通路上的投入!

参考资料:

1.Imperial, R., Seminars in Cancer Biology (2017).

2.Journal of China Pharmaceutical University 2020,51(3):260 – 269.doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302

3.Cellular Signalling 67 (2020) 109497.

4.Acta PharmaceuticaSinicaB2018;8(4):552–562.

5.Pharmaproject/cortellis Date

 

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