肿瘤又一个重磅热点思路:脂肪酸

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癌症中的脂肪酸

一、概述
脂质代谢,尤其是脂肪酸 (FAs) 的合成,是一种重要的细胞过程,可将营养物质转化为代谢中间体,用于膜生物合成、能量储存和信号分子的产生。脂质代谢改变是癌细胞的重要代谢表型。因此,阻断癌细胞中的脂质供应会对癌细胞生物能量学、膜生物合成和细胞内信号传导过程产生重大影响。

此外,脂质可用性的改变也会影响癌细胞迁移、血管生成的诱导、代谢共生、逃避免疫监视和癌症的耐药性。FA 合成作为癌症的潜在靶点受到了广泛关注治疗,但针对这一过程的策略尚未转化为临床实践(Ref: 27658529; IF: 60.7)。

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癌症中脂肪酸合成重大事件

二、脂肪酸在肿瘤微环境中的角色
尽管有大量证据表明肿瘤进行 FA 从头合成,但尚不清楚这种表型是仅由癌细胞内在过程驱动还是也受环境条件调节。有研究表明,在抑制 FASN4 后,添加棕榈酸酯或油酸酯可完全恢复癌细胞的活力。因此,当前体受到限制或 FA 合成受阻时,癌细胞应该能够使用外源性脂质。

肿瘤微环境经常缺氧。在缺氧条件下,葡萄糖衍生的丙酮酸进入 TCA 循环受到抑制。因此,细胞必须切换到替代碳源以生成乙酰辅酶 A 用于 FA 合成

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肿瘤微环境中FA合成过程的灵活性

三、脂肪酸在癌细胞中的功能
鉴于脂质在细胞生理学中的复杂作用,很明显,失调的 FA 合成必须在许多层面上导致癌症,不仅包括细胞生长过程中膜合成的构建块的产生或 ATP 合成底物的提供(BOX 1 ) 以及参与细胞增殖和存活的信号通路的调节。

1、FA 合成和细胞生长
活跃增殖的组织需要 FA 来合成结构脂质。因此,脂质合成的诱导必须与细胞生长密切相关,这是细胞分裂的先决条件。FA合成的抑制,例如通过用小分子抑制 ACLY,损害永生化造血细胞响应生长因子刺激的生长。

2、心磷脂
改变FA合成和修饰也可以通过改变特定膜脂的组成来影响含膜细胞内细胞器的功能。心磷脂 (CLs) 是结构独特的磷脂,主要位于线粒体内膜,它们控制线粒体呼吸并在诱导细胞凋亡过程中充当信号平台(下图a)。

3、蛋白质酰化
细胞 FA 的丰度和饱和度也决定了需要酰化功能的信号蛋白的活性。一个例子是 WNT 蛋白,它在人类癌症中经常失调。由于 WNT-β-catenin 通路的异常激活促进了细胞间粘附的丧失并破坏了上皮细胞的极性,因此调节 FA 去饱和可能促进癌症进展和转移(下图b)。

4、脂质介质
脂质也可以作为重要的信号分子。这些包括生物活性脂质 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 和溶血磷脂酸 (LPA),LPA通过癌症、免疫和内皮细胞质膜上的 G 蛋白偶联 LPA 受体 (LPAR)自分泌和旁分泌机制发出信号,并刺激增殖、迁移、炎症和血管生成(下图c)。

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脂质有助于癌细胞的信号传导过程

四、脂肪酸在癌症进展中的作用
除了支持肿瘤发生之外,脂质参与对细胞转化、肿瘤发展和疾病进展至关重要的多种细胞过程,这是癌症相关死亡的主要原因。

肿瘤起始
生物能学
• 脂质为能源生产提供底物
• 脂质可用于能量储存,在复氧后促进新陈代谢 膜合成
• 脂肪酸 (FA) 是细胞生长过程中磷酸甘油酯和鞘脂合成的底物
• 膜脂支持细胞器功能(例如线粒体)
• 信号分子的活性需要脂质修饰(例如,WNT 的酰化和 RHO 的异戊二烯化)
• 脂质介质作为自分泌受体信号传导的第二信使或配体(例如,3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇 (PIP3;也称为 PtdIns(3,4,5)P3) 和溶血磷脂酸 (LPA))

肿瘤进展和耐药性
侵袭
• 结构脂质的生物物理特性会改变膜的流动性
• 通过转化生长因子-β 产生前列腺素 E2 (PGE2) 诱导上皮间质转化
• 小 GTP 酶通过甲羟戊酸途径血管生成异戊二烯化
• 癌细胞分泌的 PGE2 诱导血管生长
• 游离脂肪酸通过结合并激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 免疫抑制来诱导血管内皮生长因子 (VEGF) 表达
• PGE2 诱导巨噬细胞重编程为 M2 亚型
• PGE2 的释放阻断了1型干扰素依赖性先天免疫反应
• 亚油酸的分泌导致 T 辅助细胞的损失
• 癌细胞和免疫细胞之间的代谢竞争限制了免疫细胞的功能

代谢共生
• 癌细胞在脂肪细胞中诱导脂肪分解以获得能量产生的底物
• 脂质可能参与不同细胞群之间的代谢物交换

耐药性
• 线粒体膜的脂质成分决定癌细胞的化学敏感性
• 膜脂的饱和度增加氧化应激耐受性

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临床前和临床开发中的脂肪酸合成抑制剂

五、脂肪酸与癌症相关的其它证据
1、大多数肿瘤具有异常激活的脂质代谢,使它们能够合成、延长和去饱和脂肪酸以支持增殖(Ref: 30728499; IF: 49);
2、PMN-MDSCs(多形核髓源性抑制细胞)是病理激活的中性粒细胞,对调节癌症免疫反应至关重要,(Ref: 30996346; IF: 49)研究发现FATP2 的选择性药理学抑制消除了 PMN-MDSCs 的活性并显著延迟了小鼠肿瘤进展。代表FATP2 可以选择性抑制 PMN-MDSCs 功能和提高癌症治疗效率的目标。

3、癌症代谢可看作是具有可塑性、反馈回路和串扰的通路网络,可确保肿瘤细胞的适应性,其可塑性是关键。研究(Ref: 23446547 ; IF: 60)发现FAO(脂肪酸氧化)可能会通过在需要时产生 ATP 和 NADPH、消除潜在的有毒脂质、抑制促凋亡途径并为细胞生长提供代谢中间体来提供这种可塑性。

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脂肪酸氧化在癌细胞代谢、生长、生存的作用

4、恶病质是一种破坏性的肌肉萎缩综合征。它最常见于晚期癌症患者,是与癌症相关的发病率和死亡率的主要原因之一。研究(Ref: 27135739; IF: 59)代谢组学分析表明,恶病质癌细胞分泌的因子会迅速诱导人体肌管中的过度脂肪酸氧化,从而导致氧化应激、p38 激活和肌肉生长受损。因此,可以通过靶向脂肪酸诱导的氧化应激来预防癌症诱导的恶病质。

5、无独有尔,研究(Ref: 26950360; IF: 53)在三阴乳腺癌中靶向代谢组学方法发现,过表达 MYC 的 TNBC 显示出对 FAO 的生物能量依赖性增加,抑制 FAO 可以作为TNBC潜在治疗策略(下图)。

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6、这个就很厉害了,脂肪酸关联上明星热点:铁死亡
铁死亡是一种由脂质过氧化介导的铁依赖性调节性坏死。癌细胞通过改变脂质代谢压力条件存活。20年12月发表的研究(Ref: 33288688; IF: 11)发现间充质型胃癌细胞(GCs)中极长链脂肪酸蛋白5(ELOVL5)和脂肪酸去饱和酶1(FADS1)的表达显著上调,导致铁死亡致敏。不饱和脂肪酸 (PUFA) 生物合成途径在铁死亡中起重要作用。20年8月发表于Development Cell( IF: 12)的研究(Ref: 32652074)发现DGLA(名为二高γ亚麻酸dihomogamma-linolenic acid的脂肪酸)可以在动物模型和实际的人类癌细胞中诱发铁死亡.

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总结
由上调研和总结不难发现脂质参与对细胞转化、肿瘤发展和疾病进展至关重要的多种细胞过程,这也充分为研究脂肪酸代谢过程紊乱与癌症预后提供了可靠依据。当然,我们也分析了脂肪酸相关通路与33癌型的预后相关性,发现绝大部分癌症都受到脂肪酸相关信号通路的扰动,因此我们设计了脂肪酸相关的纯生信分析,不容错过,感兴趣扫码!

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思路概况
3+肿瘤脂肪酸预后评分模型构建及验证

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5+脂肪酸亚型识别及级联网络构建

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参考文献
1.The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer
2.Identifification and Validation of an 11-Ferroptosis Related Gene Signature and Its Correlation With Immune Checkpoint Molecules in Glioma
3.Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight Global view of human protein fatty-acid pathways and functions
4.Dietary Lipids Induce Ferroptosis in Caenorhabditiselegans and Human Cancer Cells
5.Polyunsaturated fatty acid biosynthesis pathway determines ferroptosis sensitivity in gastric cancer

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