“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则”，如今它开始在基础研究、药物开发上全面发力

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“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则”，如今它开始在基础研究、药物开发上全面发力

导读

上周DeepMind公司宣布AlphaFold已经预测出了2亿个蛋白，这几乎是全球所有的蛋白质总量。过去的一年里，190个国家的50多万名研究人员，访问了AlphaFold数据库。
 
很显然，AlphaFold已经成为了全球科学家科研的利器之一，制药公司也已经开始利用这些蛋白数据进行药物开发。
 
来自美国科罗拉多大学博尔德分校的马塞洛·索萨（Marcelo Sousa）和梅根·米切尔（Megan Mitchell）一直致力于研究一种针对耐药机制本身的方法，但是蛋白质的结构对于他们来说是一个至今都无法解决的问题，直至DeepMind公司的AlphaFold横空出世。
他们利用AlphaFold来预测他们所需蛋白质的结构，这给他们的研究工作带来了巨大的变化，索萨感慨道，“我惊讶于我们10年来都无法解决的问题，AlphaFold在30分钟内就解决了。”
AlphaFold给新药研发带来了巨大的影响，它正在以哪些方式来促进生命科学领域的发展？接下来，我们来盘点一下这个AI系统推动生命科学研究进展的七种主要方式。
“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则”，如今它开始在基础研究、药物开发上全面发力
 
徐诗露、王亚娟 | 编译
李晓韦、常春藤 | 责编
2022年7月28日，DeepMind公司表示，AlphaFold已经预测了几乎所有已知蛋白质的结构，其预测数量超过了2亿种。
 
AlphaFold是DeepMind公司旗下的一款AI系统，它可以根据基因序列预测对应的蛋白质结构。
这条消息引发了各界的广泛关注，我们在惊叹于AlphaFold功能强大的同时也在疑惑：AlphaFold究竟是怎么被应用于生命科学领域？它给生命科学、药物开发带来了哪些变化？
01

加速被忽视疾病的药物研发

全球有超过10亿人正在受昏睡病、利什曼病、恰加斯病、丝虫病等被忽视的疾病困扰，但这些疾病多发生在发展中国家，还有许多患者的收入不足以支持他们治疗，因此，即使这些疾病不受重视，还是给患者造成了严重的健康问题，加重了他们的经济负担。
其中，恰加斯病是由寄生虫克氏锥虫传播的，墨西哥、中美洲和南美洲很常见，利什曼病则是一种在热带和亚热带地区以及南欧发现的寄生虫病。
可喜的是，被忽视疾病药物倡议（DNDi）正在使用AlphaFold为被忽视的疾病创造新药，以帮助相关患者对抗这些疾病。蛋白质折叠数据库可以加速分子的鉴定，以用于治疗被忽视的疾病。
02

对抗细菌的耐药性

抗生素的耐药性每年给美国经济造成了大约550亿美元的损失，其中包括200亿美元的医疗成本以及另外350亿美元的生产力损失。
不仅如此，抗生素的滥用导致细菌出现了抗药性，这加速了“超级细菌”的出现。为了应对细菌的耐药性问题，科罗拉多州大学的索萨和米切尔正在使用AlphaFold来研究与抗生素耐药性相关的蛋白质。
他们借助AlphaFold预测出了原本只能通过晶体学确认的蛋白质结构，而且其预测速度使索萨感到震惊，AlphaFold在30分钟内就预测出一种细菌蛋白质结构，此前他们为了判断这种蛋白质的结构花费了10年。
03

研究核孔复合物结构

在AlphaFold问世前十年多的时间里，一个国际研究小组正在努力搭建核孔复合物（NPC）的蛋白质模型，这可能是人类细胞中最大的复合物。
“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则”，如今它开始在基础研究、药物开发上全面发力
核孔复合体以前的模型（左）和用AlphaFold预测后的模型  图片来源：DeepMind
NPC镶嵌在核膜上，是细胞核与细胞质之间的唯一通道，它由30-50种不同的核孔蛋白质，但是它的结构和功能十分复杂，想要精确搭建其蛋白质模型相当困难。
研究人员使用AlphaFold和冷冻电镜，成功建立了一个几乎完整的NPC支架结构。该研究项目可以为提高对NPC功能、生理调节的理解铺平道路。
 
其中一名研究人员感慨说：“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则。”
04

开发新型疟疾疫苗

疟疾是全球最严重的公共卫生问题之一。虽然2021年世卫组织已经批准了第一种疟疾疫苗，并且有很好的安全性和耐受性，但其保护效力有限，因此新的疟疾疫苗的研发对于人类来说依然至关重要。
牛津大学和美国过敏症和传染病研究所（NIAID）正在合作开发一种多成分疟疾疫苗，以阻止疟疾病毒的传播。
研究人员将AlphaFold和晶体学方法结合，成功预测出Pfs48/45蛋白的第一个全长结构。这项研究可以为未来基于Pfs48/45的抗疟疾疫苗的开发铺平道路。
05
揭示遗传变异模型
来自苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的德罗·贝尔特劳（Pedro Beltrao）教授正在努力揭示DNA的变化会给生物体带来什么样的变化，比如对某些疾病的易感性。
 
对此，贝尔特劳的愿景是：“我们希望最终拥有一个模型，该模型可以确切地告诉我们当一个人在DNA中的特定位置携带突变，它们将拥有哪些特征。”
贝尔特劳使用AlphaFold研究了蛋白质在整个进化过程中的演化，这帮助他发现了初始细胞中存在的蛋白质，破译出与性状有关的DNA突变，还能够确定哪些突变对蛋白质基本上没有影响。
生物体的某一特性并非只由一种蛋白质决定，而是由多种蛋白质协同决定的。AlphaFold还能够帮助贝尔特劳等科学家研究多种蛋白质是如何协同工作的。
至此，研究人员可以追溯蛋白质随着时间的迁移是如何变化的，虽然随着时间往前推，追溯的准确性会越难以掌控，但是这一技术无疑给遗传和进化方面的研究带来了很大的进展。
06
测量轮状病毒对胃肠炎的影响
近期，来自贝勒医学院、劳伦斯伯克利实验室和埃默里大学医学院的研究人员，正在进行一项新的研究，旨在测量轮状病毒对肠胃炎的影响。
在这项研究当中，研究人员设置了试验对照组，将轮状病毒分成A、B、C三组，并使用AlphaFold对三组之间的差异进行了具体分析。
 
研究发现，A组和C组的轮状病毒更容易感染幼儿，B组轮状病毒则更容易感染成年人，而且相较于A组和C组，B组的轮状病毒会更加复杂。
通过AlphaFold，研究人员在轮状病毒B组中发现了一种新的病毒，这可能揭示了该毒株倾向于感染成年人的深层原理。
07

揭秘和预防帕金森

近日，来自杜克-新加坡国立大学医学院、新加坡中央医院、新加坡科技研究局（A*STAR）、陈笃生医院、新加坡国立大学和广东南方医科大学的研究者们，共同组成了一个国际研究小组，旨在探索预防帕金森的神经保护因子。
截至目前，帕金森的治疗方法更多侧重于对症状的缓解，暂时还没有被批准用于减缓与该疾病相关的神经变性速度的神经保护剂。
“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则”，如今它开始在基础研究、药物开发上全面发力
磷酸化应激诱导蛋白，图片来源yjinbio.com
为了探索磷酸化应激诱导蛋白（stress-inducible protein 1，stip1）在帕金森病预防方面的作用，判断其是否能够作为预防帕金森病的神经保护因子，该研究小组使用了AlphaFold对stip1的结构进行了模拟。这项研究进展如何，值得我们期待。
综上所述，人工智能在许多生命科学方向的研究还在继续中，AlphFold的加入让多领域的科研人员如虎添翼，取得了突破性的进展。
 
我们记录的AI与生命科学摩擦的“火花”如今只点亮了一角，今后AlphFold还会给生命科学、药物研发带来什么样的惊喜，我们拭目以待。
 
参考资料
https://www.drugdiscoverytrends.com/7-ways-deepmind-alphafold-used-life-sciences/
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