盘点!抗癌药物飞速发展的五年

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过去五年抗癌药物取得的突破性进展,约80个抗肿瘤药物获得批准,但抗癌药物依旧是药物开发最有挑战的领域。


本文盘点小分子化合物,大分子抗体,细胞基因治疗的概况。


 1
小分子化合物



2020年全球新增癌症患者约1930万,新增因癌症死亡人数约为990万,癌症依旧是威胁人类健康和生命的主要因素之一(文献¹)小分子药物依然是肿瘤治疗的主要药物。从2015年至2020年9月份有52个抗肿瘤小分子药物获批。

为了提高特异性和有效性,这些小分子大多不遵循Lipinski五规则(Ro5)

它们的分子量超过500Da,并且比传统的小分子有更多的氢键供体和受体,因此,它们更有效,但它们的渗透性、溶解性和代谢清除率会受到负面影响。

尽管如此,人们推测,高效率和特异性可能会弥补生物利用度差,并收敛到合理的口服剂量。

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小分子药物新进展


近两年,蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)的新型双功能小分子受到了广泛关注。

他们利用泛素蛋白酶体水解系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)来降解致疾病相关细胞内蛋白,是突破传统不可成药靶点的新策略

Arvinas是这个领域的先驱,两种口服PROTACs(ARV-110和ARV-471)分别针对前列腺癌的雄激素受体和乳腺癌的雌激素受体,自2019年开始进入临床研究。

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 2
大分子抗体类药物



单克隆抗体


单克隆抗体(mAbs)由于其高亲和力和特异性,已成为肿瘤学治疗新兴的主力。

从1986年CD3鼠源性单抗获批,至今约100个抗体药物获批上市。过去五年,PD-1/PD-L1,CD38,CD19等是抗肿瘤药物获批的热点靶点。

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ADC药物


抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates,ADC)利用抗体的特异性,靶向细胞毒性药物至肿瘤局部。

降低小分子药物的off tumor毒性。抗体工程的进步和位点特异性偶联技术的成熟,提高了有效载荷和抗体的有效性和稳定性。

有超过60个药物进入临床阶段,11个获批上市,约一半是2019年和2020年上市。

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双特异性抗体


双特异性抗体(bsAbs)可以识别两个靶点或者一个靶点的两个表位,诱导细胞信号的变化。

作为克服肿瘤单靶点耐药的有效策略,获得了广泛关注,全球约有100个分子在临床的不同阶段。

肿瘤为适应症的双抗目前仅有两款获批Removab (Catumaxomab),Blincyto(blinatumomab)


 3
细胞基因治疗



细胞和基因治疗(寡核苷酸、病毒载体传递和基因编辑)最近受到了广泛的关注。

值得注意的是,寡核苷酸疗法被归类为新型药物,由FDA药物评估和研究中心(CDER)管理,而细胞和基因治疗产品(基于病毒载体和基因编辑疗法)被归类为“疫苗、血液和生物制剂”,由FDA生物制剂评估和研究中心(CBER)管理。

细胞疗法


细胞疗法是一种基因工程的活细胞产品,以修复或替换损伤的细胞或组织。这种方法需要广泛的质量表征,以确保安全性、有效性、兼容性和避免脱靶效应。

免疫细胞可以在移植计划前进行增殖和/或转基因工程,以增强其抗肿瘤能力。

采用干细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、工程T细胞受体(TCR)、嵌合抗原受体、天然杀伤细胞和巨噬细胞治疗等不同策略来提高细胞治疗的有效性。

全球癌细胞治疗管线中有超过1400种活细胞药物。CD19和BCMA仍然是细胞治疗的最高优先靶点。

大约有23项活跃的CAR-T研究已经进入第三期,重点是非实体瘤,如多发性骨髓瘤和淋巴瘤,五种针对癌症的细胞基治疗方法都已获得批准。

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基因治疗


基因治疗被定义为通过使用病毒载体来进行的基因工程疗法。目前有两种经FDA批准的基于腺相关病毒(AAV)的基因疗法。

2015年FDA批准溶瘤病毒疗法Imlygic (talimogene laherparepvec)治疗黑色素瘤。溶瘤病毒是一种在肿瘤细胞内选择性复制以诱导裂解的转基因病毒,Imlygic表达GM-CSF。

其他已进入临床试验的溶瘤病毒包括工程腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、病毒病毒、塞内加谷病毒,柯萨奇病毒。

寡核苷酸药物


寡核苷酸(ON)治疗阻断致病蛋白的翻译,包括反义寡核苷酸(ASO)、核酸适配体、短干扰RNA(siRNA)、mRNA、核酶和修饰的mRNA(modRNA)

它们可以直接靶向细胞质中的RNA部分、核糖体或细胞质中的蛋白质。到目前为止,十大寡核苷酸基药物已经获得了FDA的批准,包括ASO、核酸适配体和siRNA。

ONs因为分子量大和带负电荷,细胞吸收及给药都是挑战。人们采用化学修饰(如磷硫酰连接和2‘-O-甲基替代)和全身给药(脂质纳米颗粒和脂质体)。现在还没有寡核苷酸药物在肿瘤治疗批准。

基因编辑


基因编辑技术的进展,推动了基因治疗的发展。目前的方法包括锌指核酸酶(Zinc finger nucleaseZFN)、转录激活样效应核酸酶(Transcription activator-like effector nucleases,TALENs)和CRISPR进行DNA靶向,RNA腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase acting on RNA,ADAR)进行位点定向DNA编辑。

RNA编辑还没有在人类中进行测试,它可能会提供一种更安全的方法,因为对RNA的短暂和可逆编辑是更安全的。CRISPR-Cas9介导RNA允许精确和有效地靶向DNA。然而,传递Cas9蛋白、mRNA、短引导RNA到目标细胞仍然具有挑战。

CRISPR/Cas9技术与CAR-T的结合,开始进行测试。从两名患者(一名患有多发性骨髓瘤,一名患有肉瘤)中提取T细胞,并进行体外基因编辑以禁用PD-1基因。编辑后的T细胞被重新注入到患者体内,这两名患者在治疗后的9个月内都没有出现疾病复发。现在有20多项CRISPR/Cas的临床注册。
小结
 —

过去五年多的时间里,抗癌药物取得了飞速发展。
  • 约80个药物获批,其中小分子药物占70%,依然为主体;
  • 抗体药物的发展迅速,单克隆抗体药物,ADC药物获得突破,但是双抗虽然寄予厚望,但是获批了了;
  • 免疫细胞治疗是最为活跃的领域,全球上千个临床研究在开展,五个药物获批;
  • 基因治疗,主要突破还是在遗传性疾病,肿瘤治疗领域获得广泛关注,但是临床应用尚需时日。


参考文献:

1、Hyuna Sung, et al, Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries,CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41

2、Joanie Del Bano et al, Taking up Cancer Immunotherapy Challenges: Bispecific Antibodies, the Path Forward? Antibodies 2016, 5, 1; doi:10.3390/antib5010001

3、Jinsha Liu et al, Therapeutic Advances in Oncology, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2008.

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END

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