过去五年抗癌药物取得的突破性进展，约80个抗肿瘤药物获得批准，但抗癌药物依旧是药物开发最有挑战的领域。
本文盘点小分子化合物，大分子抗体，细胞基因治疗的概况。
2020年全球新增癌症患者约1930万，新增因癌症死亡人数约为990万，癌症依旧是威胁人类健康和生命的主要因素之一（文献¹）。小分子药物依然是肿瘤治疗的主要药物。从2015年至2020年9月份有52个抗肿瘤小分子药物获批。
为了提高特异性和有效性，这些小分子大多不遵循Lipinski五规则（Ro5）。
它们的分子量超过500Da，并且比传统的小分子有更多的氢键供体和受体，因此，它们更有效，但它们的渗透性、溶解性和代谢清除率会受到负面影响。
尽管如此，人们推测，高效率和特异性可能会弥补生物利用度差，并收敛到合理的口服剂量。
近两年，蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）的新型双功能小分子受到了广泛关注。
他们利用泛素蛋白酶体水解系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）来降解致疾病相关细胞内蛋白，是突破传统不可成药靶点的新策略。
Arvinas是这个领域的先驱，两种口服PROTACs（ARV-110和ARV-471）分别针对前列腺癌的雄激素受体和乳腺癌的雌激素受体，自2019年开始进入临床研究。
单克隆抗体（mAbs）由于其高亲和力和特异性，已成为肿瘤学治疗新兴的主力。
从1986年CD3鼠源性单抗获批，至今约100个抗体药物获批上市。过去五年，PD-1/PD-L1，CD38，CD19等是抗肿瘤药物获批的热点靶点。
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）利用抗体的特异性，靶向细胞毒性药物至肿瘤局部。
降低小分子药物的off tumor毒性。抗体工程的进步和位点特异性偶联技术的成熟，提高了有效载荷和抗体的有效性和稳定性。
有超过60个药物进入临床阶段，11个获批上市，约一半是2019年和2020年上市。
双特异性抗体（bsAbs）可以识别两个靶点或者一个靶点的两个表位，诱导细胞信号的变化。
作为克服肿瘤单靶点耐药的有效策略，获得了广泛关注，全球约有100个分子在临床的不同阶段。
肿瘤为适应症的双抗目前仅有两款获批Removab （Catumaxomab），Blincyto（blinatumomab）。
细胞和基因治疗（寡核苷酸、病毒载体传递和基因编辑）最近受到了广泛的关注。
值得注意的是，寡核苷酸疗法被归类为新型药物，由FDA药物评估和研究中心（CDER）管理，而细胞和基因治疗产品（基于病毒载体和基因编辑疗法）被归类为“疫苗、血液和生物制剂”，由FDA生物制剂评估和研究中心（CBER）管理。
细胞疗法是一种基因工程的活细胞产品，以修复或替换损伤的细胞或组织。这种方法需要广泛的质量表征，以确保安全性、有效性、兼容性和避免脱靶效应。
免疫细胞可以在移植计划前进行增殖和/或转基因工程，以增强其抗肿瘤能力。
采用干细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、工程T细胞受体（TCR）、嵌合抗原受体、天然杀伤细胞和巨噬细胞治疗等不同策略来提高细胞治疗的有效性。
全球癌细胞治疗管线中有超过1400种活细胞药物。CD19和BCMA仍然是细胞治疗的最高优先靶点。
大约有23项活跃的CAR-T研究已经进入第三期，重点是非实体瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴瘤，五种针对癌症的细胞基治疗方法都已获得批准。
基因治疗被定义为通过使用病毒载体来进行的基因工程疗法。目前有两种经FDA批准的基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法。
2015年FDA批准溶瘤病毒疗法Imlygic （talimogene laherparepvec）治疗黑色素瘤。溶瘤病毒是一种在肿瘤细胞内选择性复制以诱导裂解的转基因病毒，Imlygic表达GM-CSF。
其他已进入临床试验的溶瘤病毒包括工程腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、病毒病毒、塞内加谷病毒，柯萨奇病毒。
寡核苷酸（ON）治疗阻断致病蛋白的翻译，包括反义寡核苷酸（ASO）、核酸适配体、短干扰RNA（siRNA）、mRNA、核酶和修饰的mRNA（modRNA）。
它们可以直接靶向细胞质中的RNA部分、核糖体或细胞质中的蛋白质。到目前为止，十大寡核苷酸基药物已经获得了FDA的批准，包括ASO、核酸适配体和siRNA。
ONs因为分子量大和带负电荷，细胞吸收及给药都是挑战。人们采用化学修饰（如磷硫酰连接和2‘-O-甲基替代）和全身给药（脂质纳米颗粒和脂质体）。现在还没有寡核苷酸药物在肿瘤治疗批准。
基因编辑技术的进展，推动了基因治疗的发展。目前的方法包括锌指核酸酶（Zinc finger nucleaseZFN）、转录激活样效应核酸酶（Transcription activator-like effector nucleases，TALENs）和CRISPR进行DNA靶向，RNA腺苷脱氨酶 （adenosine deaminase acting on RNA，ADAR）进行位点定向DNA编辑。
RNA编辑还没有在人类中进行测试，它可能会提供一种更安全的方法，因为对RNA的短暂和可逆编辑是更安全的。CRISPR-Cas9介导RNA允许精确和有效地靶向DNA。然而，传递Cas9蛋白、mRNA、短引导RNA到目标细胞仍然具有挑战。
CRISPR/Cas9技术与CAR-T的结合，开始进行测试。从两名患者（一名患有多发性骨髓瘤，一名患有肉瘤）中提取T细胞，并进行体外基因编辑以禁用PD-1基因。编辑后的T细胞被重新注入到患者体内，这两名患者在治疗后的9个月内都没有出现疾病复发。现在有20多项CRISPR/Cas的临床注册。
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约80个药物获批，其中小分子药物占70%，依然为主体；
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抗体药物的发展迅速，单克隆抗体药物，ADC药物获得突破，但是双抗虽然寄予厚望，但是获批了了；
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免疫细胞治疗是最为活跃的领域，全球上千个临床研究在开展，五个药物获批；
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基因治疗，主要突破还是在遗传性疾病，肿瘤治疗领域获得广泛关注，但是临床应用尚需时日。
参考文献：
1、Hyuna Sung, et al， Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries，CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41
2、Joanie Del Bano et al, Taking up Cancer Immunotherapy Challenges: Bispecific Antibodies, the Path Forward? Antibodies 2016, 5, 1; doi:10.3390/antib5010001
3、Jinsha Liu et al, Therapeutic Advances in Oncology, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2008.
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