T790M突变患者奥希替尼能用多久？这个指标告诉你

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奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，目前已被指南推荐用于接受EGFR-TKI进展后存在T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）或一线用于存在EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗。

既往研究已经证明，EGFR突变丰度可以预测NSCLC患者使用靶向药物的获益情况，即丰度越高，靶向治疗效果越好。另有研究表明，单纯EGFR敏感突变较EGFR合并TP53等其他突变的患者，PFS明显延长，提示EGFR是否为单纯突变可判断疾病预后。但此类研究仅为定性研究，并不能定量对其与药物反应的关系作出研究。与此同时，仍有少部分T790M继发性耐药患者在接受奥希替尼后应答不理想。因此，迫切需要探索准确预测奥希替尼治疗应答的生物标志物。

今天，小编将给大家介绍一项中国学者对奥希替尼治疗应答的生物标志物研究，结果显示ctDNA来源的T790M相对突变纯度（RMP）比相对突变丰度（RMA）更能预测奥希替尼的疗效，且T790M相对突变纯度是患者无进展生存期（PFS）的独立预测因素。

首先简介相关定义：

ctDNA即循环肿瘤DNA，是人体血液循环系统中不断流动的携带一定特征（包括突变、拷贝数异常、甲基化等）来自肿瘤基因的DNA片段。ctDNA液体活检是通过提取血液中游离的肿瘤DNA片段，对它们进行测序，反应肿瘤的变化趋势。

T790M相对突变纯度（RMP）定义为T790M AF（等位基因频率）与MSAF（最大体细胞等位基因频率）的比值；T790M相对突变丰度（RMA）定义为T790M AF（等位基因频率）与EGFR AF的比值。

通过对突变的丰度（RMA）和纯度（RMP）进行量化，对T790M的检测更加精准，更能反映肿瘤异质性

该回顾性研究对54例存在T790M突变且接受奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者，在奥希替尼治疗前进行ctDNA二代测序，获取患者T790M的RMP和RMA数值，从而评估其对奥希替尼治疗反应及患者预后的预测价值。主要评价指标是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

先来看T790M RMP。

RMP之一：T790M RMP与奥希替尼的ORR和PFS均呈正相关

Q1~Q4分别代表不同RMP水平，依次升高。我们看到，RMP水平与ORR呈正相关，Q1~Q4组的ORR依次为21%、33%、67%、77%（图1a）。同样，RMP水平与PFS也呈正相关，Q1~Q4组的PFS依次为7.0月、7.3月、15.4月、18.0月（图1b）。Q4组较Q1组的疾病进展或死亡风险降低71%。单从这些数据我们就能明显感觉到，T790M RMP与奥希替尼疗效有很好的相关性。RMP水平越高，奥希替尼的抗肿瘤效果越明显、PFS越长。

图1 T790M RMP与接受奥希替尼治疗ORR（a）和PFS（b）呈正相关

RMP之二：T790M RMP能独立预测奥希替尼治疗疗效

生物标记物进入临床应用时，为了确保达到满意的灵敏度和特异度，一般需设定一个划分水平高低的临界值（cut-off）。根据ROC曲线，RMP界值为0.24时均衡性最好（图2a）。以此cut-off将RMP分成低水平（RMP-low）和高水平（RMP-high），我们看到RMP-high组的ORR为65.6%（图2b），PFS为17.6月（图2c），均明显高于RMP-low组。

图2 T790M RMP对奥希替尼疗效的预测

（a）ROC曲线分析；（b）RMP对ORR的预测；（c）RMP对PFS的预测

那么RMP对奥希替尼疗效的预测作用是否受其他因素影响？由于单因素分析中仅TP53突变状况、T790M RMA和T790M RMP可能影响PFS，因此多因素模型中纳入这些因素。我们看到，T790M RMP作为连续性变量时是PFS的独立预测因素；作为分类变量时，P虽未达到统计学意义，但已非常接近，未检出差异可能与样本量等因素有关（表1）。这说明T790M RMP能很好的将ORR、PFS差异人群区分开，是一个潜在的奥希替尼疗效预测标记物。

表1 患者无进展生存期的多因素分析

RMP之三：T790M RMP对奥希替尼的PFS预测与TP53突变状况无关

TP53是肺癌中常见的合并突变，且TP53作为抑癌基因，能影响许多通路的活性。因此作者在TP53突变及TP53野生型患者中分析T790M RMP对奥希替尼PFS的预测作用。结果表明，无论TP53有无突变，T790M RMP水平高的患者，接受奥希替尼治疗的PFS均明显长于RMP水平低者（图3）。这进一步扩展了T790M RMP的适用性——在进行奥希替尼PFS预测时，可不考虑TP53突变状况。

图3 T790M RMP对TP53野生型（a）和TP53突变型（b）患者奥希替尼PFS的预测情况

采用同样的分析方法，让我们再来看看T790M RMA的表现。

RMA之一：T790M RMA与奥希替尼的ORR和PFS无明显相关性

Q1~Q4分别代表不同RMA水平，依次升高。我们看到，RMA水平与ORR并无明显的相关性，除Q1组ORR较低外，Q2、Q3、Q4的ORR非常接近。对于PFS，虽然整体趋势有统计学意义，但PFS最长、风险最低的组为Q3。这些结果均提示T790M RMA与奥希替尼的ORR及PFS无明显相关性。

图4. T790M RMA与接受奥希替尼治疗ORR（a）和PFS（b）无明显相关性

RMA之二：T790M RMA能预测奥希替尼治疗疗效

那么根据某一cut-off设定的高、低RMA水平对ORR和PFS有无预测作用呢？

RMA界值为0.3时灵敏度和特异度的均衡性最好（图5a）。以此cut-off将RMA分成低水平（RMA-low）和高水平（RMA-high），我们看到RMA-high组的ORR为63.6%（图5b），中位PFS为17.6月（图5c），均明显高于RMA-low组。但多因素分析中，RMA的独立预测作用并未得以体现（表1）。

图5. T790M RMA对奥希替尼疗效的预测

（a）ROC曲线分析；（b）RMA对ORR的预测；（c）RMA对PFS的预测

T790M RMP或能作为一个更好的奥希替尼疗效预测标记物

ctDNA是液体活检研究领域的重要方向。采集血液进行检测，探讨基于血液标本的生物标记物以预测靶向治疗的疗效，是当前肺癌领域的热点。这些相对无创、可动态监测的潜在标记物，也将作为肿瘤精准医学和个体化治疗时代的新星。该研究表明， T790M相对突变纯度可作为奥希替尼治疗NSCLC患者的疗效独立预测因素，具有重要的临床应用价值。

参考文献

Zheng Q, Hong S, Huang Y, et al. EGFR T790M relative mutation puritypredicts osimertinib treatment efficacyin non-small cell lung cancer patients. Clin Trans Med. 2020; 9: 17.

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