CAR-Treg：能否成为自免市场的黑马？

来源：兴业证券经济与金融研究院、医药魔方

来源：弗若斯特沙利文報告

Treg细胞与自免

机体内的免疫系统是把双刃剑，一方面，免疫系统通过免疫防御、监视来清除病原体和体内衰老及癌变的细胞，发挥积极的维持机体健康的作用。另一方面，过度的免疫反应又会引起组织损伤，甚至造成机体死亡，即发生自身免疫性疾病。

调节性T细胞（Treg）在维持免疫耐受方面发挥着非常重要的作用，Treg细胞是一群特殊的具有免疫抑制功能的T细胞亚群。Treg细胞能够抑制免疫系统，避免其攻击机体自身组织，从而预防自身免疫性疾病（如红斑狼疮和类风湿性关节炎）的发生。

以系统性红斑狼疮（SLE）为例，由于Treg细胞和Th17细胞在功能上是截然相反的免疫调节细胞，Treg细胞可以分泌抗炎细胞因子如：IL-10、TGF- β等抑制自身炎症反应，从而介导免疫耐受，Th17细胞主要分泌细胞因子IL-17、IL-21、IL-22等，从而介导免疫排斥。

而机体正常的免疫功能，依赖于促炎因子与免疫抑制因子之间的平衡。但SLE患者体内Th17细胞水平会升高，Treg细胞的水平则会下降，进而相关的细胞因子水平也会发生变化。上图所示的红色箭头，也是当下对于SLE进行治疗的主要靶标。

Treg细胞治疗技术的升级

Treg细胞疗法近年来也经过了不断的技术升级，最初也采用非工程免疫细胞疗法，如从患者外周血分离的Treg 扩增后并回输自体。但由于所需输注细胞数量较多，非特异性免疫抑制等风险，限制了其进一步的应用。

近年来，随着CAR-T为代表的工程免疫细胞疗法的成熟，采用嵌合抗原受体（CAR）来转导Treg细胞，即CAR-Treg疗法。

HLA-A2 CAR Treg (图片来源 TxCell)

在CAR-Treg领域，处于领先地位的是TxCell公司，其自主开发的HLA-A2 CAR-Treg细胞疗法已经进入临床。并于2018年7月24日，被Sangamo 以7200万欧元现金收购，一时风光无限。

近年来也有不少报道发现，在体内使用CAR-Treg细胞可以预防同种异体皮肤移植排斥反应，以及可以用来改善结肠炎。

但是，CAR-Treg细胞疗法也存在一些弊端。由于难以从传统T细胞中纯化这一细胞亚群，CAR-Treg细胞的制造仍然是未来临床应用的一个关注点，目前新的纯化方法正在探索中。

CAR-Treg与AD

近年来也有不少报道发现，在体内使用CAR-Treg细胞可以预防同种异体皮肤移植排斥反应，以及可以用来改善结肠炎。更为有趣的是，近期引发诸多争议的阿尔茨海默症疾病（AD）领域，也有CAR-Treg细胞疗法的身影。

AZTherapies于2019年10月25日，收购了拥有Treg核心技术平台的SmithTherapeutics公司，期冀利用该平台，开发异体工程化Treg细胞疗法，用于治疗阿尔茨海默病等在内的神经退行性疾病。

目前，公司已成功开发出靶向大脑神经胶质细胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg疗法，用嵌合抗原受体（CAR）设计Tregs，将Tregs引导到中枢神经系统，以恢复大脑中炎症细胞和调节细胞的健康平衡。目前处于pre-clinical阶段。值得一提的是，其公司在AD领域的一款新药ALZT-OP1已经完成III期患者入组。期望在难以攻克的AD领域有所突破。

CAR-Treg在自免等疾病领域的进展，令人鼓舞。

但是，CAR-Treg细胞疗法也存在一些弊端。由于难以从传统T细胞中纯化这一细胞亚群，CAR-Treg细胞的制造仍然是未来临床应用的一个关注点，目前新的纯化方法正在探索中。期望CAR-Treg细胞疗法的技术升级，能够更好地惠及临床患者。

参考文献：

[1] DOI: 10.3389/fimmu.2015.00610.

[2] Cell 181, April 2, 2020.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.001

[3] https://www.businesswire.com/news/home/20200421005170/en/

[4] Nat Rev Neurol. 2018 Sep;14(9):559-568. doi: 10.1038/s41582-018-0028-5.

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