CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?

CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?

CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?


CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?


无论是Biotech新贵还是老牌Big Pharma,产品管线都有布局肿瘤治疗领域,以期分一杯羹。

如果将注意力由肿瘤领域转移到其他疾病领域。会发现自身免疫性疾病市场,同样不乏产生重磅产品的能力。


如何选突围?采用CAR来转导Treg细胞,即CAR-Treg疗法-近年来成为自免领域的研究热点,颇有黑马之势。


CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?

来源:兴业证券经济与金融研究院、医药魔方



CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?

来源:弗若斯特沙利文報告



CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?
Treg细胞与自免


机体内的免疫系统是把双刃剑,一方面,免疫系统通过免疫防御、监视来清除病原体和体内衰老及癌变的细胞,发挥积极的维持机体健康的作用。另一方面,过度的免疫反应又会引起组织损伤,甚至造成机体死亡,即发生自身免疫性疾病。


调节性T细胞(Treg)在维持免疫耐受方面发挥着非常重要的作用,Treg细胞是一群特殊的具有免疫抑制功能的T细胞亚群。Treg细胞能够抑制免疫系统,避免其攻击机体自身组织,从而预防自身免疫性疾病(如红斑狼疮和类风湿性关节炎)的发生。


CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?
SLE患者Tregs与Th17细胞平衡失调 [1]


以系统性红斑狼疮(SLE)为例,由于Treg细胞和Th17细胞在功能上是截然相反的免疫调节细胞,Treg细胞可以分泌抗炎细胞因子如:IL-10、TGF- β等抑制自身炎症反应,从而介导免疫耐受,Th17细胞主要分泌细胞因子IL-17、IL-21、IL-22等,从而介导免疫排斥。


机体正常的免疫功能,依赖于促炎因子与免疫抑制因子之间的平衡。但SLE患者体内Th17细胞水平会升高,Treg细胞的水平则会下降,进而相关的细胞因子水平也会发生变化。上图所示的红色箭头,也是当下对于SLE进行治疗的主要靶标



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Treg细胞治疗技术的升级


Treg细胞疗法近年来也经过了不断的技术升级,最初也采用非工程免疫细胞疗法,如从患者外周血分离的Treg 扩增后并回输自体。但由于所需输注细胞数量较多,非特异性免疫抑制等风险,限制了其进一步的应用。


CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?
免疫细胞疗法[2]


近年来,随着CAR-T为代表的工程免疫细胞疗法的成熟,采用嵌合抗原受体(CAR)来转导Treg细胞,即CAR-Treg疗法。


CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?

HLA-A2 CAR Treg (图片来源 TxCell)


在CAR-Treg领域,处于领先地位的是TxCell公司,其自主开发的HLA-A2 CAR-Treg细胞疗法已经进入临床。并于2018年7月24日,被Sangamo 以7200万欧元现金收购,一时风光无限。


近年来也有不少报道发现,在体内使用CAR-Treg细胞可以预防同种异体皮肤移植排斥反应,以及可以用来改善结肠炎。


但是,CAR-Treg细胞疗法也存在一些弊端。由于难以从传统T细胞中纯化这一细胞亚群,CAR-Treg细胞的制造仍然是未来临床应用的一个关注点,目前新的纯化方法正在探索中。


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CAR-Treg与AD


近年来也有不少报道发现,在体内使用CAR-Treg细胞可以预防同种异体皮肤移植排斥反应,以及可以用来改善结肠炎。更为有趣的是,近期引发诸多争议的阿尔茨海默症疾病(AD)领域,也有CAR-Treg细胞疗法的身影。

    

CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?
Treg细胞介导的神经保护或再生机制 [4]

Tregs的免疫调节作用在中枢神经系统(CNS)疾病中已有广泛报道,在阿尔茨海默病、ALS、中风、帕金森病和MS及相关病理模型中已有足够证据表明Tregs具有抑制小胶质细胞(microglia)活性和减少神经炎症的能力。

此外,一项1期临床试验表明,自体(患者自身)输注Treg可减少ALS患者的疾病进展,然而,自体Treg靶向中枢神经系统效率低下,也需要频繁和大量输注以诱导治疗效果。CAR-Treg细胞疗法技术的升级改造,彻底改变了这一局面。处于领先地位的是AZTherapies公司。

CAR-Treg:能否成为自免市场的黑马?


AZTherapies于2019年10月25日,收购了拥有Treg核心技术平台的SmithTherapeutics公司,期冀利用该平台,开发异体工程化Treg细胞疗法,用于治疗阿尔茨海默病等在内的神经退行性疾病。


目前,公司已成功开发出靶向大脑神经胶质细胞,具有免疫抑制功能的CAR-Treg疗法,用嵌合抗原受体(CAR)设计Tregs,将Tregs引导到中枢神经系统,以恢复大脑中炎症细胞和调节细胞的健康平衡。目前处于pre-clinical阶段。值得一提的是,其公司在AD领域的一款新药ALZT-OP1已经完成III期患者入组。期望在难以攻克的AD领域有所突破。

结语


CAR-Treg在自免等疾病领域的进展,令人鼓舞。


但是,CAR-Treg细胞疗法也存在一些弊端。由于难以从传统T细胞中纯化这一细胞亚群,CAR-Treg细胞的制造仍然是未来临床应用的一个关注点,目前新的纯化方法正在探索中。期望CAR-Treg细胞疗法的技术升级,能够更好地惠及临床患者。


参考文献:

[1] DOI: 10.3389/fimmu.2015.00610.

[2] Cell 181, April 2, 2020.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.001

[3] https://www.businesswire.com/news/home/20200421005170/en/

[4] Nat Rev Neurol. 2018 Sep;14(9):559-568. doi: 10.1038/s41582-018-0028-5.



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