“长满头发”的球形核酸药物，竟可能治疗肿瘤？

原文始发于微信公众号（药时代）：“长满头发”的球形核酸药物，竟可能治疗肿瘤？

面对不断升高的肿瘤发病率，我们也有了更多的药物。但是现在仍然不是庆祝胜利的时候。

有很多恶性实体瘤没有很好的治疗方案，比如脑胶质瘤。很多靶向药物或免疫治疗药物耐药后，没有后续的治疗方案。

我们需要新药，不仅仅是延长了几个月生存期的新药，而是从治疗机制上就表现的比较新的创新药物。

今天给大家分享一个“神奇”的药物，它是被称之为球形核酸的NU-0129。

长满了头发的NU-0129，它是什么来路？

先简单说一下，这个药物的作用机理究竟是怎么回事。人之所以发生肿瘤是因为人体细胞的基因出现了异常，比如出现了特定的变异，或者扩增导致翻译的蛋白质数量或功能活性增强了。很多靶向药物就通过阻断那个突变的蛋白来抑制肿瘤。

在很早之前，科学家发现，通过一小段核酸分子，可以来调控比较大的基因的表达，这个就叫基因沉默。所以呢，我们可以通过“球形核酸”的基因沉默来阻断导致癌症的基因表达，来实现治疗肿瘤的目的。

假设有一个KRAS基因突变，那么我们就根据这个突变的基因设计几十个分子的小RNA，如果可以将这个小分子RNA送到肿瘤细胞里，就可以将导致癌症的KRAS基因给降解掉，但是不会影响人体正常的基因。这就是实现了肿瘤精准治疗的目的，从这个角度来讲，这个药物可以治疗很多肿瘤的肿瘤。

图1 球形核酸示意图

如上图所示，通过将特定基因的小干扰RNA（siRNA）黏连到纳米金颗粒上，就制作成了一个球形核酸药物。如果球形核酸上的小干扰RNA（siRNA)是靶向BCL2L12基因，并通过基因沉默机制降解BCL2L12基因，这就成为了一种NU-0129这种药物。

0期临床试验，证实有效果

首先说明一下0期临床试验是啥，是在动物试验之后，首次将一个药物用于极少数受试者身上的试验。通常只有10到12个人。药物使用的剂量也非常小，使用时间不超过7天，以将药物可能导致的不良反应降到最低。

入组的8名脑胶质瘤患者在手术之前一天通过静脉注射了小剂量的NU-0129，在进行手术之后，科学家对肿瘤病灶进行研究，看看是不是通过静脉注射的NU-0129药物通过了血脑屏障，是否被肿瘤细胞吞噬。

图2 NU-0129治疗前后肿瘤病灶的金颗粒富集

如上图所示，手术前后的分析表明，NU-0129成功地穿透了血脑屏障。并抵达肿瘤细胞。由于小RNA沉默的基因机制，可以认为只要是这个纳米金颗粒在肿瘤细胞被检测到，则对应的基因应该就能被降解掉。首次证实，即使剂量很小，NU-0129药物也会导致肿瘤细胞凋亡或程序性细胞死亡。

图3 NU-0129进入细胞内部

启示

这种长满了头发的球形核酸真是让我们大开眼界，尽管只是开展了0期临床试验。但是已经显示出对十多年没有办法的脑胶质瘤有潜在治疗效果。而且只是注射了动物试验安全剂量的五十分之一（2%），没有出现严重的不良反应。

预计很快这个药物就会开展一期临床试验。有可能将这种药物比作是另一种“PD-1”，因为可以针对很多癌症相关的基因作出很多种药物。对于很多复杂的肿瘤基因突变，我们往往可以通过使用这种药物组合实现较好的控制效果。

希望我们国家和更多的药企也积极参与到类似药物的研发中来，这种药物的突破，将会真正将肿瘤的精准医学推进一大步。

相信这一天很快到来，关注我们，第一时间了解关于NU-0129的最新报道。

参考文献

Priya Kumthekar, et al., A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference-based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma，Sci Transl Med. 2021 Mar 10;13(584):eabb3945.

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