【世界渐冻人日】从渐冻症看我国如何构建多层次罕见病保障体系

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6月21日是世界渐冻人日,早在2014年,冰桶挑战就已经风靡全球,参与者需要将自己被冷水浇遍全身的视频发至网络,并要求其他人接龙,被挑选者需要在24小时内完成挑战,否则就要为治疗渐冻症捐出100美元。本次活动旨在让公众了解“渐冻人”的感受,并为渐冻症患者募集治疗款项。美国前总统小布什、克林顿;著名球星C罗、内马尔;科技巨佬马斯克、比尔盖茨等名人参与了活动,助推这项活动爆红全网。

本文数据来自于PDB药物综合数据库(pdb.pharmadl.com)CPM新药研发监测数据库(cpm.pharmad.com)

01

罕见病——肌肉萎缩性侧索硬化症

肌肉萎缩侧索硬化症(ALS)是一种上下运动神经元同时受累的神经系统变性病,会导致无意识的肌肉无力和消瘦,其特征是在延髓和脊髓水平逐渐丧失皮质和脊髓运动神经元,导致肌无力、肌萎缩、吞咽困难、饮水呛咳、呼吸困难等症状,通常于3-5年内因呼吸衰竭而死亡,多发于40-70岁。

研究证明,在97%的病例中发现了受影响的神经元,在约50%的病例中,发现前额叶皮层受累。患者会出现认知障碍、功能障碍再到额颞叶痴呆,目前与ALS相关的基因已超过30个!


02

“难以察觉”的病因和“没啥效果”的治疗

ALS早期诊断较为困难,主要依赖其临床表现、体征及肌电图表现进行判断,确诊常超过1年。目前ALS的发病机制尚不明确,可能与下列因素有关。
1、兴奋毒性:氨酸是中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸受体过度活化和突触间隙对神经递质的清除失败或对谷氨酸的突触后敏感性增加导致兴奋性介质的积累,引起相关神经元损伤,在部分ALS患者中检测到谷氨酸水平的升高。
2、氧化应激的损伤:中枢神经系统特别容易受到氧化应激的影响,神经元膜中含有大量的多不饱和脂肪酸,它有很高的氧气消耗率。氧化应激会破坏关键的细胞大分子,最终可能导致细胞坏死或凋亡而死亡。
3、线粒体功能障碍:线粒体是一种半自助细胞器,由线粒体DNA和核DNA共同调控。部分ALS患者进行了雷沙吉兰试验,可以发现其显著增加了血液中的线粒体膜电位并降低了凋亡标记物,能够积极改善部分患者的疾病进展。
4、自噬:巨噬细胞自噬是自噬的最常见形式,它是进化上保守并且受高度调控的分解代谢过程,其中细胞内容物被靶向溶酶体进行降解。大量研究表明自噬途径中的缺陷会导致神经退行性变。
5、遗传基因:SOD1(超氧化物歧化酶1)编码的酶使超氧化物自由基失活,突变会导致其结构不稳定,促使SOD1蛋白错误折叠并集聚,实验证明其对运动神经元有影响;C9orf72是ALS中最常见的基因,占家庭性ALS患者的30%-40%,大约50%的C9orf72 HRE的ALS患者会出现不同程度的认知和行为障碍;TARDBP基因、FUS基因也都与ALS的发生密切相关。
ALS多为散发性,只有10%为家族性遗传,多为常染色体显性遗传,目前也并无可靠的治疗方案,美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗的药物仅有利鲁唑和依达拉奉,利鲁唑作为抗兴奋剂,而依达拉奉的主要活性为抗氧化剂。
而根据研究显示,利鲁唑只能延长患者三个月左右的生存期,疗效甚微,而依达拉奉仅能改善部分患者的功能评分。

根据PDB药物综合数据库显示,自2012年起利鲁唑销售额有所上升,除2016年和2020年下降约15%外,均取得了正增长。其中2017年,2018年的销售额达到了0.17亿元和0.32亿元,增长率分别为67.2%与87.86%。2019年,利鲁唑也取得了46.4%增长的好成绩,销售额达到了峰值0.46亿元;2020年受疫情影响,利鲁唑的销售额略微下滑至0.39亿元,不过从2021年Q1来看,今年利鲁唑的销售情况相对好转,有机会恢复正常水平。


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图1  利鲁唑2012年-2021年Q1销售额变化情况

达拉奉的“起点”比利鲁唑高,2012年的销售额便突破了8.26亿元,此后数年一直稳步增长,并于2016年达到顶峰11.76亿元,较前年增幅约为14.28%。不过好景不长,2017年-2019年依达拉奉的销售额逐年下降,2019年的销售额仅与2012年相当。2020年的疫情严重冲击了依达拉奉的市场,作为一种自由基清除剂,它对脑细胞有保护作用,可以抑制脂质过氧化从而抑制脑细胞,血管内皮细胞的氧化损伤。但一句话形容,它本身并不治病,仅能“保护”大脑,可谓“食之无味,弃之可惜”,这也是其营收断崖式下降的核心原因。


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图2  依达拉奉2012-2021年Q1销售额变化情况


03

热潮已然退去,治愈之路仍遥遥无期

根据CPM新药研发监测数据库显示,在全球范围内,除上述两款治疗药物上市外,还有一款名为伦迈托赛的药物,但其未能在国内上市,暂时不做置评。

目前,全球并无上市前的ALS药品,研发至临床Ⅲ期的药物有14款、临床Ⅱ期药物有23款、临床Ⅰ期药物有19款,共有56款药品进入临床研发阶段。

在临床Ⅰ期中,强生正在研发CD14拮抗剂;临床Ⅱ期中,诺华正在猛攻IL2RA(白介素2受体A)和CSF1R(巨噬细胞集落刺激因子1受体);临床Ⅲ期中,由赛诺菲和阿斯利康带头冲锋,赛诺菲的主要对手为NR3C1(核受体亚家族3C组成员1),而AZ主要对阵MPO(髓过氧物酶)。


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图3  截止目前,ALS全球研发Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床药品名单
相较于临床阶段,目前全球在研临床前的ALS药品有79款,艾伯维作为领头羊,正对IGFBP3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)发力。此外,在榜单上我们还能看到石药集团、江苏万高、江苏欧威等中国企业的名字,相信他们将会给我们带来惊喜。
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图4  截止目前,ALS全球研发临床前阶段药品名单

愈ALS道阻且长,全球约有95%的罕见病没有有效的治疗方法。全球累计7000多种罕见病,患病人数超过3亿,而中国有2000多万罕见病患者,面临着前期科研投入不足、诊断率低、缺乏特效药等问题。



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END
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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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