Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向

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Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向


Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向

撰文 | nagashi

编辑 | 王聪

排版 | 水成文


衰老是一种自然过程,随着年龄的增长所有的人都会慢慢衰老,似乎是无法改变的自然规律。但是近年来,随着全球老龄化的加速,世界各国纷纷掀起了一股抗衰老研究的热潮,各种抗衰老药物和疗法也相继被发掘,例如烟酰胺、二甲双胍和Senolytics疗法等。

衰老细胞会持续存在并不断分泌许多促炎和组织重塑分子而毒害周围其他细胞。不仅如此,科学家们通过转录组分析发现,与癌细胞一样,衰老细胞会增加“促生存网络”的表达,从而帮助它们抵抗细胞凋亡或程序性细胞死亡。

2015年,美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell 杂志发表论文【1】,报道了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics。达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中,达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞,而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞,两者联合使用效果更强。

由此看来,衰老细胞是机体衰老的关键驱动因素,而清除衰老细胞能够延缓或减轻许多与年龄有关的疾病。但显而易见的是,衰老药物很难清除所有的衰老细胞。因此,确认哪种衰老细胞类型对衰老的推动作用最大,并以之作为最优先的治疗靶标,仍然是一个关键问题。

2021年5月12日,美国明尼苏达大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为:An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs 的研究论文【2】

该研究表明,衰老的免疫细胞是最危险的衰老细胞类型,会加速其他器官衰老,从而促进全身性衰老,因此衰老的免疫细胞也成为延长健康寿命的关键治疗靶标。


Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向


对于绝大多数慢性疾病而言,其发病率与年龄增长密切相关。在衰老过程中,免疫系统失去对病原体和癌细胞作出有效反应的能力。这种免疫功能的下降被称为免疫衰老,其特征是幼稚期记忆T细胞比率、CD4:CD8比率、钙介导信号受损和胸腺萎缩的变化。

此外,许多免疫细胞类型也会不断衰老,表达p16INK4a(CDKN2A)和p21CIP1 (CDKN1A)水平增加,以及衰老相关分泌表型(SASP)。这些年龄相关的变化限制了疫苗的有效性,增加了疾病易感性,并导致老年人的死亡率。

此前的研究发现,在实验小鼠中降低ERCC1-XPF内切酶的表达会破坏DNA损伤的修复,加速内源性氧化损伤和衰老细胞在小鼠多种组织中的积累,这导致了与小鼠和人类老年相关的疾病和组织病理学的过早发作。

因此,在这项研究中,为了明确免疫系统老化对机体老化的贡献,研究团队在小鼠造血细胞中选择性删除了Ercc1基因,从而仅在免疫系统中增加内源性DNA损伤负担增加而导致的免疫细胞衰老。

研究人员发现,这些小鼠在健康发育到成年后表现出免疫衰老的过早发生,其特征是特异性免疫细胞群的损耗和衰老以及免疫功能受损,并与野生型小鼠在衰老过程中发生的变化类似。


Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向

造血细胞中Ercc1的缺失会导致免疫系统的加速老化


值得注意的是,这些删除了Ercc1基因的小鼠的非淋巴器官也显示出衰老和损伤的增加,这表明衰老的免疫细胞可以促进全身性衰老。此外,研究人员将这些基因敲除小鼠或老年野生型小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠之后,也会加速后者的衰老。


Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向

老化的免疫系统驱动非淋巴器官的衰老和组织稳态的丧失


研究人员还使用雷帕霉素治疗这些基因敲除小鼠——雷帕霉素可降低免疫细胞中的衰老标记物、提高免疫功能,结果表明经过治疗后的基因敲除小鼠的衰老表型得到明显好转。这进一步证实了衰老的免疫细胞对全身性衰老的促进作用


Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向

将老化的脾细胞移植到年轻小鼠体内会加速它们的衰老


最后,该研究的通讯作者 Laura Niedernhofer 教授表示:“既然我们已经确定了哪种细胞类型是最有害的,这项工作将引导我们开发靶向衰老免疫细胞的衰老解药。我们还希望它能帮助指导免疫细胞群中的生物标记物的发现,帮助判断哪些人有组织损伤和快速老化的风险,从而判断哪些人最需要衰老治疗。”


参考文献

1. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658. doi:10.1111/acel.12344

2. Yousefzadeh, M.J., Flores, R.R., Zhu, Y. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03547-7



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END

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撰文 | nagashi

编辑 | 王聪

排版 | 水成文


衰老是一种自然过程,随着年龄的增长所有的人都会慢慢衰老,似乎是无法改变的自然规律。但是近年来,随着全球老龄化的加速,世界各国纷纷掀起了一股抗衰老研究的热潮,各种抗衰老药物和疗法也相继被发掘,例如烟酰胺、二甲双胍和Senolytics疗法等。

衰老细胞会持续存在并不断分泌许多促炎和组织重塑分子而毒害周围其他细胞。不仅如此,科学家们通过转录组分析发现,与癌细胞一样,衰老细胞会增加“促生存网络”的表达,从而帮助它们抵抗细胞凋亡或程序性细胞死亡。

2015年,美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell 杂志发表论文【1】,报道了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics。达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中,达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞,而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞,两者联合使用效果更强。

由此看来,衰老细胞是机体衰老的关键驱动因素,而清除衰老细胞能够延缓或减轻许多与年龄有关的疾病。但显而易见的是,衰老药物很难清除所有的衰老细胞。因此,确认哪种衰老细胞类型对衰老的推动作用最大,并以之作为最优先的治疗靶标,仍然是一个关键问题。

2021年5月12日,美国明尼苏达大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为:An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs 的研究论文【2】

该研究表明,衰老的免疫细胞是最危险的衰老细胞类型,会加速其他器官衰老,从而促进全身性衰老,因此衰老的免疫细胞也成为延长健康寿命的关键治疗靶标。


Nature重磅发现:免疫细胞的衰老会加速人体全面衰老,为延缓衰老找到新方向


对于绝大多数慢性疾病而言,其发病率与年龄增长密切相关。在衰老过程中,免疫系统失去对病原体和癌细胞作出有效反应的能力。这种免疫功能的下降被称为免疫衰老,其特征是幼稚期记忆T细胞比率、CD4:CD8比率、钙介导信号受损和胸腺萎缩的变化。

此外,许多免疫细胞类型也会不断衰老,表达p16INK4a(CDKN2A)和p21CIP1 (CDKN1A)水平增加,以及衰老相关分泌表型(SASP)。这些年龄相关的变化限制了疫苗的有效性,增加了疾病易感性,并导致老年人的死亡率。

此前的研究发现,在实验小鼠中降低ERCC1-XPF内切酶的表达会破坏DNA损伤的修复,加速内源性氧化损伤和衰老细胞在小鼠多种组织中的积累,这导致了与小鼠和人类老年相关的疾病和组织病理学的过早发作。

因此,在这项研究中,为了明确免疫系统老化对机体老化的贡献,研究团队在小鼠造血细胞中选择性删除了Ercc1基因,从而仅在免疫系统中增加内源性DNA损伤负担增加而导致的免疫细胞衰老。

研究人员发现,这些小鼠在健康发育到成年后表现出免疫衰老的过早发生,其特征是特异性免疫细胞群的损耗和衰老以及免疫功能受损,并与野生型小鼠在衰老过程中发生的变化类似。


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造血细胞中Ercc1的缺失会导致免疫系统的加速老化


值得注意的是,这些删除了Ercc1基因的小鼠的非淋巴器官也显示出衰老和损伤的增加,这表明衰老的免疫细胞可以促进全身性衰老。此外,研究人员将这些基因敲除小鼠或老年野生型小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠之后,也会加速后者的衰老。


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老化的免疫系统驱动非淋巴器官的衰老和组织稳态的丧失


研究人员还使用雷帕霉素治疗这些基因敲除小鼠——雷帕霉素可降低免疫细胞中的衰老标记物、提高免疫功能,结果表明经过治疗后的基因敲除小鼠的衰老表型得到明显好转。这进一步证实了衰老的免疫细胞对全身性衰老的促进作用


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将老化的脾细胞移植到年轻小鼠体内会加速它们的衰老


最后,该研究的通讯作者 Laura Niedernhofer 教授表示:“既然我们已经确定了哪种细胞类型是最有害的,这项工作将引导我们开发靶向衰老免疫细胞的衰老解药。我们还希望它能帮助指导免疫细胞群中的生物标记物的发现,帮助判断哪些人有组织损伤和快速老化的风险,从而判断哪些人最需要衰老治疗。”


参考文献

1. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658. doi:10.1111/acel.12344

2. Yousefzadeh, M.J., Flores, R.R., Zhu, Y. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03547-7



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