多肽药物的现实发展与未来展望



多肽药物的现实发展与未来展望多肽药物的现实发展与未来展望
多肽药物的现实发展与未来展望



有人说21世纪是多肽药物的世纪,这种介于大分子蛋白质与小分子化合物之间的物质的命运必定不凡。


01

 什么是多肽类药物?


多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物,是生物体内普遍存在的化学活性物质。按国际药学界通行的分类法,氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物,而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。目前,生物体内已发现的多肽达数万种,而且大多具有生理活性,涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。


02

 多肽药物的优缺点

多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性,同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显,相比于化学药,多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜,并且大多数药物不能口服。因此,针对多肽药物的优缺点,对多肽药物的合理设计是非常必要的。

03

 如何对多肽药物进行合理设计?


首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构。然后,通过丙氨酸取代、构效关系(SAR)等分析方法,识别必需氨基酸和可能取代的位点。在这个过程,尤其是制备的是液体制剂的时候,是识别不稳定的氨基酸是极其重要的,应该避免发生异构化、糖基化或氧化反应。


合理的多肽药物设计的另一个重要方面是改善天然多肽的理化性质,因为天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向。在化学设计中应避免出现易腐败的疏水基团,这可以通过替换或在特定氨基酸上进行N-甲基化的方法实现。如果多肽药物存在溶解度问题,则要注意多肽的电荷分布、等电点以及制剂的pH。其他方法也可以提高多肽的稳定性,例如稳定α螺旋的引入、形成盐桥,或其他化学修饰,如内酰胺桥。


一般来说,天然多肽的循环血浆半衰期较短,因此,几种延长半衰期的技术已被开发出来。一种技术是限制酶的降解,把多肽中易被酶裂解的位点用其他氨基酸代替。保护酶裂解位点也可以通过增强多肽的二级结构获得,如插入探针或形成环肽等。


第二种方法是将多肽与白蛋白结合,这样可以延长多肽药物的半衰期,减少药物的使用频率,应用这种方法的利拉鲁肽就是其中成功的范例。第三种方法是对多肽进行修饰,聚乙二醇(PEG)修饰多肽的技术已经非常成熟,已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市,如 PEG 修饰干扰素。然而,由于考虑到安全性和耐受性,在注射剂中,聚乙二醇已经不是首要的选择。


有人提出应用可植入性装置将药物递送至体内,利用渗透泵给药系统可以是患者一年给药一次。该方法为多肽药物的释放开辟了一条全新的途径,从而可以解决患者的便利性和依从性。


多肽药物的现实发展与未来展望

04

 多肽药物的剂型


由于多肽自身物理化学性质的原因,在应用时大部分为注射剂,特别是静脉注射或静脉滴注为主,其主要制剂类型为冻干粉。近年来,除了经典的皮下、肌肉和静脉给药,其他给药途径也逐步发展出来,包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药),口服给药(胃肠道促渗剂,蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。除了各种给药系统,辅料的应用也帮助肽类药物进入药物开发。


研究发现,将海藻糖,蔗糖,麦芽糖,葡萄糖等物质作为辅料会增加多肽的溶解性和体内稳定性。表面活性剂正十二烷基硫酸钠(SDS)则显示出增强多肽的跨膜能力。纳米技术作为一种有前途的技术将在多肽药物制剂中大显身手,例如,纳米粒子、脂质体和胶束可以更好地保护药物不被降解。同时有些纳米靶向制剂也可以减少药物的副作用。


多肽药物的现实发展与未来展望

图片为多肽纳米药物几种剂型


05

 多肽药物的市场


在过去的十年中,多肽在医学与生物技术与治疗学中的广泛应用,治疗性多肽研究也开展地如火如荼。例如,雅培的多肽药物Lupron对前列腺癌有很好的治疗作用,2011年全球销售额超过23亿美元。此外,赛诺菲的Lantus在2013年的年销售额也达到79亿美元。目前,还有更多待FDA批准的多肽药物等待上市。


就其治疗方面,全球多肽药物市场被分割为对癌症、心血管、中枢神经系统、代谢紊乱、感染、血液系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、呼吸系统疾病、内分泌疾病等的应用。目前癌症治疗类药物市场占有率最高,预计在一段时期内仍保持领先价值,处在第二位的是代谢紊乱疾病。


就其市场价值而言,创新多肽药物从2011年的86亿美元(60%)到2020年的170亿美元(66%),是一个潜在的增长点。例如,对2型糖尿病(T2DM)有治疗作用的新药Victoza,2013年的总销售额超过26亿美元,成为“重磅炸弹”药物,引起强烈轰动。在未来十年,全球多肽药物市场预计将以超过10%的复合年增长率迅速增加。在多肽药物的区域划分上,美国北方市场目前在全球市场占有率最高,在2015年,美洲和欧洲市场估计已占全球市场收入份额75%以上。


06

 展望


目前,超过60种多肽药物被投放到市场,有更多的多肽药物在临床前和临床开发。虽然目前众多肽药物的发展仍面临巨大的挑战,但随着未来技术的发展与给药途径的丰富,人们将会克服多肽药物的缺点,并且使新兴肽类技术将被应用到制药中,包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽偶联药物,将大大拓展治疗性多肽药物的应用范围。


参考文献:

1. Wu, D., et al., Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge. Cancer Letters, 2014. 351(1): p. 13-22.

2. Fosgerau, K. and T. Hoffmann (2015). “Peptide therapeutics: current status and future directions.” Drug Discovery Today 20(1): 122-128.  

3. Wu, D.,Y. Gao, Y. Qi, L. Chen, Y. Ma and Y. Li (2014). “Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge.” Cancer Letters 351(1):13-22.

4. Redefining the peptide therapeutics manufacturing industry in the 21st century (Part 1) Statusand outlook in 2016.



多肽药物的现实发展与未来展望
END

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有人说21世纪是多肽药物的世纪,这种介于大分子蛋白质与小分子化合物之间的物质的命运必定不凡。


01

 什么是多肽类药物?


多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物,是生物体内普遍存在的化学活性物质。按国际药学界通行的分类法,氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物,而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。目前,生物体内已发现的多肽达数万种,而且大多具有生理活性,涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。


02

 多肽药物的优缺点

多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性,同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显,相比于化学药,多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜,并且大多数药物不能口服。因此,针对多肽药物的优缺点,对多肽药物的合理设计是非常必要的。

03

 如何对多肽药物进行合理设计?


首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构。然后,通过丙氨酸取代、构效关系(SAR)等分析方法,识别必需氨基酸和可能取代的位点。在这个过程,尤其是制备的是液体制剂的时候,是识别不稳定的氨基酸是极其重要的,应该避免发生异构化、糖基化或氧化反应。


合理的多肽药物设计的另一个重要方面是改善天然多肽的理化性质,因为天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向。在化学设计中应避免出现易腐败的疏水基团,这可以通过替换或在特定氨基酸上进行N-甲基化的方法实现。如果多肽药物存在溶解度问题,则要注意多肽的电荷分布、等电点以及制剂的pH。其他方法也可以提高多肽的稳定性,例如稳定α螺旋的引入、形成盐桥,或其他化学修饰,如内酰胺桥。


一般来说,天然多肽的循环血浆半衰期较短,因此,几种延长半衰期的技术已被开发出来。一种技术是限制酶的降解,把多肽中易被酶裂解的位点用其他氨基酸代替。保护酶裂解位点也可以通过增强多肽的二级结构获得,如插入探针或形成环肽等。


第二种方法是将多肽与白蛋白结合,这样可以延长多肽药物的半衰期,减少药物的使用频率,应用这种方法的利拉鲁肽就是其中成功的范例。第三种方法是对多肽进行修饰,聚乙二醇(PEG)修饰多肽的技术已经非常成熟,已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市,如 PEG 修饰干扰素。然而,由于考虑到安全性和耐受性,在注射剂中,聚乙二醇已经不是首要的选择。


有人提出应用可植入性装置将药物递送至体内,利用渗透泵给药系统可以是患者一年给药一次。该方法为多肽药物的释放开辟了一条全新的途径,从而可以解决患者的便利性和依从性。


多肽药物的现实发展与未来展望

04

 多肽药物的剂型


由于多肽自身物理化学性质的原因,在应用时大部分为注射剂,特别是静脉注射或静脉滴注为主,其主要制剂类型为冻干粉。近年来,除了经典的皮下、肌肉和静脉给药,其他给药途径也逐步发展出来,包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药),口服给药(胃肠道促渗剂,蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。除了各种给药系统,辅料的应用也帮助肽类药物进入药物开发。


研究发现,将海藻糖,蔗糖,麦芽糖,葡萄糖等物质作为辅料会增加多肽的溶解性和体内稳定性。表面活性剂正十二烷基硫酸钠(SDS)则显示出增强多肽的跨膜能力。纳米技术作为一种有前途的技术将在多肽药物制剂中大显身手,例如,纳米粒子、脂质体和胶束可以更好地保护药物不被降解。同时有些纳米靶向制剂也可以减少药物的副作用。


多肽药物的现实发展与未来展望

图片为多肽纳米药物几种剂型


05

 多肽药物的市场


在过去的十年中,多肽在医学与生物技术与治疗学中的广泛应用,治疗性多肽研究也开展地如火如荼。例如,雅培的多肽药物Lupron对前列腺癌有很好的治疗作用,2011年全球销售额超过23亿美元。此外,赛诺菲的Lantus在2013年的年销售额也达到79亿美元。目前,还有更多待FDA批准的多肽药物等待上市。


就其治疗方面,全球多肽药物市场被分割为对癌症、心血管、中枢神经系统、代谢紊乱、感染、血液系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、呼吸系统疾病、内分泌疾病等的应用。目前癌症治疗类药物市场占有率最高,预计在一段时期内仍保持领先价值,处在第二位的是代谢紊乱疾病。


就其市场价值而言,创新多肽药物从2011年的86亿美元(60%)到2020年的170亿美元(66%),是一个潜在的增长点。例如,对2型糖尿病(T2DM)有治疗作用的新药Victoza,2013年的总销售额超过26亿美元,成为“重磅炸弹”药物,引起强烈轰动。在未来十年,全球多肽药物市场预计将以超过10%的复合年增长率迅速增加。在多肽药物的区域划分上,美国北方市场目前在全球市场占有率最高,在2015年,美洲和欧洲市场估计已占全球市场收入份额75%以上。


06

 展望


目前,超过60种多肽药物被投放到市场,有更多的多肽药物在临床前和临床开发。虽然目前众多肽药物的发展仍面临巨大的挑战,但随着未来技术的发展与给药途径的丰富,人们将会克服多肽药物的缺点,并且使新兴肽类技术将被应用到制药中,包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽偶联药物,将大大拓展治疗性多肽药物的应用范围。


参考文献:

1. Wu, D., et al., Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge. Cancer Letters, 2014. 351(1): p. 13-22.

2. Fosgerau, K. and T. Hoffmann (2015). “Peptide therapeutics: current status and future directions.” Drug Discovery Today 20(1): 122-128.  

3. Wu, D.,Y. Gao, Y. Qi, L. Chen, Y. Ma and Y. Li (2014). “Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge.” Cancer Letters 351(1):13-22.

4. Redefining the peptide therapeutics manufacturing industry in the 21st century (Part 1) Statusand outlook in 2016.



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