多肽药物的现实发展与未来展望

多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。按国际药学界通行的分类法，氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。目前，生物体内已发现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。

多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显，相比于化学药，多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜，并且大多数药物不能口服。因此，针对多肽药物的优缺点，对多肽药物的合理设计是非常必要的。

首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构。然后，通过丙氨酸取代、构效关系(SAR)等分析方法，识别必需氨基酸和可能取代的位点。在这个过程，尤其是制备的是液体制剂的时候，是识别不稳定的氨基酸是极其重要的，应该避免发生异构化、糖基化或氧化反应。

合理的多肽药物设计的另一个重要方面是改善天然多肽的理化性质，因为天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向。在化学设计中应避免出现易腐败的疏水基团，这可以通过替换或在特定氨基酸上进行N-甲基化的方法实现。如果多肽药物存在溶解度问题，则要注意多肽的电荷分布、等电点以及制剂的pH。其他方法也可以提高多肽的稳定性，例如稳定α螺旋的引入、形成盐桥，或其他化学修饰，如内酰胺桥。

由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂，特别是静脉注射或静脉滴注为主，其主要制剂类型为冻干粉。近年来，除了经典的皮下、肌肉和静脉给药，其他给药途径也逐步发展出来，包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药)，口服给药(胃肠道促渗剂，蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。除了各种给药系统，辅料的应用也帮助肽类药物进入药物开发。

研究发现，将海藻糖，蔗糖，麦芽糖，葡萄糖等物质作为辅料会增加多肽的溶解性和体内稳定性。表面活性剂正十二烷基硫酸钠(SDS)则显示出增强多肽的跨膜能力。纳米技术作为一种有前途的技术将在多肽药物制剂中大显身手，例如，纳米粒子、脂质体和胶束可以更好地保护药物不被降解。同时有些纳米靶向制剂也可以减少药物的副作用。

在过去的十年中，多肽在医学与生物技术与治疗学中的广泛应用，治疗性多肽研究也开展地如火如荼。例如，雅培的多肽药物Lupron对前列腺癌有很好的治疗作用，2011年全球销售额超过23亿美元。此外，赛诺菲的Lantus在2013年的年销售额也达到79亿美元。目前，还有更多待FDA批准的多肽药物等待上市。

就其治疗方面，全球多肽药物市场被分割为对癌症、心血管、中枢神经系统、代谢紊乱、感染、血液系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、呼吸系统疾病、内分泌疾病等的应用。目前癌症治疗类药物市场占有率最高，预计在一段时期内仍保持领先价值，处在第二位的是代谢紊乱疾病。

目前，超过60种多肽药物被投放到市场，有更多的多肽药物在临床前和临床开发。虽然目前众多肽药物的发展仍面临巨大的挑战，但随着未来技术的发展与给药途径的丰富，人们将会克服多肽药物的缺点，并且使新兴肽类技术将被应用到制药中，包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽偶联药物，将大大拓展治疗性多肽药物的应用范围。