大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断

大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断

大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断

众所周知,免疫细胞在对抗感染的过程中难免会破坏健康组织。而保护神经元不受这种损伤显然比保护肝细胞或皮肤细胞更为重要。因为神经元通常不能再生。如果神经细胞没了,它们就真的没了。


长期以来,科学家们普遍认为中枢神经系统(CNS)是免疫豁免器官,即具有“免疫特权”。因为,早在1921年,当日本科学家Shirai将肿瘤组织移植到小鼠体内时,肿瘤被小鼠免疫系统摧毁;但当肿瘤被移植到小鼠大脑的不同部位时,它们就得以生长。肿瘤似乎能逃避免疫系统的监视,安全地隐藏在大脑中。随后,类似的研究结论如潮水般涌现出来。自那以后,科学界达成共识,认为大脑独立于免疫系统,具有“免疫特权”。


然而,在过去的几十年里,越来越多的证据表明大脑和免疫系统确实在相互作用,“免疫特权”的观点已经有些站不住脚了。例如,研究人员追踪了患有脑部疾病动物的免疫细胞从血液进入神经系统的过程;还观察到缺乏某种免疫细胞的小鼠存在认知缺陷……


近日,发表在国际顶级学术期刊《Cell》上的一项研究中,来自美国华盛顿大学的神经科学家Jonathan Kipnis领导的研究团队揭示了针对中枢神经系统免疫监视的确切机制。免疫系统时刻监视着大脑,就像它在其他组织中时一样。唯一例外是,这种情况不是发生在组织内,而是大脑把所有的免疫活动都推向边界外。该研究确定了进化如何实现这种免疫平衡:它一方面限制了中枢神经系统中免疫反应的危险性,同时仍能提供对疾病的保护。


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断


研究人员利用多种成像和追踪方法追踪了构成这个监视系统的细胞群。免疫系统通过远端运作,不断检查大脑是否存在有问题的迹象。免疫细胞不在大脑中驻留,而是在周围巡逻,直到发现威胁。而抗原(如病原体)通过脑脊液被清理出大脑。


早在2015年,Kipnis实验室就在《Nature》发表了一项颠覆数十年教科书的研究结果。该研究彻底解答了大脑免疫反应是否存在,多发性硬化症患者如何会受到免疫攻击等大脑免疫反应的基础问题。就像所有其他组织一样,大脑也可以通过脑膜淋巴管与外周免疫系统产生相互作用,这颠覆了过去关于大脑具有“免役特权”的观点。


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断


在这项研究中,研究人员观察到流经脑淋巴管的脑脊液中中枢神经系统衍生的抗原被冲到硬脑膜窦周围积聚,被部分抗原呈递细胞捕获,并呈递给巡逻的T细胞。硬脑膜窦周围区域是大脑将液体排向身体的通道。实际上,这一系列的所有工作都高度集中在这个特定区域。


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断


该研究证明,这些围绕大脑后部弯曲的淋巴管是免疫系统活动的一个中心。研究人员追踪了穿过血脑屏障的抗原和其他物质。众所周知,血脑屏障以其不渗透性而闻名。然而,研究人员发现,它在这个特定区域会渗漏,免疫细胞在那里等候。当这些细胞发现了令人担忧的抗原,比如可能疾病的抗原,它们就会启动连锁反应,从而产生免疫反应。


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断

硬脑膜窦(蓝绿色)周围的免疫细胞(黄色和紫色)

这项发现有助于澄清Shirai在1921年在小鼠实验(见文章开头)的一个细节。因为靠近脑室的肿瘤将大量抗原冲出大脑边界,从而引起强烈的免疫反应。越远的肿瘤组织被冲走的抗原就越少,这就导致了肿瘤可以克服的弱免疫反应。


研究第一作者、华盛顿大学的免疫学家Justin Rustenhoven说:“免疫系统对大脑的监控还有点不稳定,这是未达到免疫平衡而进化出的折中策略,也许是一个必要的妥协。”


下面是未参与这项工作的同领域学者对该研究的评论:


澳大利亚昆士兰科技大学临床微生物学讲师Samantha Dando说:”这挑战了以前的理论。Kipnis实验室远不是第一个质疑大脑免疫特权的,但这项研究更进一步说明了免疫系统是如何监控大脑的,它填补了该领域长期以来的知识空白。”


以色列魏茨曼科学研究所的神经免疫学教授Michal Schwartz说:“免疫特权的最初想法并没有完全偏离基础。但这个定义需要修改,即免疫系统对大脑的处理方式与其他组织不同,但仍在监视它。”


Schwartz说:“既然我们已经知道大脑并没有完全脱离免疫系统,新的问题就出现了。神经系统疾病可能是由大脑和免疫系统之间的通讯故障引发,而不是由大脑内部问题。根据这项研究,硬脑膜窦不仅为研究多发性硬化症甚至阿尔茨海默症等疾病提供了一个确切位置,而且它还提供了一个潜在的治疗靶点。”


论文链接:

  • https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.040

  • https://www.nature.com/articles/nature14432


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断
END

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也不构成任何投资及应用建议。
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众所周知,免疫细胞在对抗感染的过程中难免会破坏健康组织。而保护神经元不受这种损伤显然比保护肝细胞或皮肤细胞更为重要。因为神经元通常不能再生。如果神经细胞没了,它们就真的没了。


长期以来,科学家们普遍认为中枢神经系统(CNS)是免疫豁免器官,即具有“免疫特权”。因为,早在1921年,当日本科学家Shirai将肿瘤组织移植到小鼠体内时,肿瘤被小鼠免疫系统摧毁;但当肿瘤被移植到小鼠大脑的不同部位时,它们就得以生长。肿瘤似乎能逃避免疫系统的监视,安全地隐藏在大脑中。随后,类似的研究结论如潮水般涌现出来。自那以后,科学界达成共识,认为大脑独立于免疫系统,具有“免疫特权”。


然而,在过去的几十年里,越来越多的证据表明大脑和免疫系统确实在相互作用,“免疫特权”的观点已经有些站不住脚了。例如,研究人员追踪了患有脑部疾病动物的免疫细胞从血液进入神经系统的过程;还观察到缺乏某种免疫细胞的小鼠存在认知缺陷……


近日,发表在国际顶级学术期刊《Cell》上的一项研究中,来自美国华盛顿大学的神经科学家Jonathan Kipnis领导的研究团队揭示了针对中枢神经系统免疫监视的确切机制。免疫系统时刻监视着大脑,就像它在其他组织中时一样。唯一例外是,这种情况不是发生在组织内,而是大脑把所有的免疫活动都推向边界外。该研究确定了进化如何实现这种免疫平衡:它一方面限制了中枢神经系统中免疫反应的危险性,同时仍能提供对疾病的保护。


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断


研究人员利用多种成像和追踪方法追踪了构成这个监视系统的细胞群。免疫系统通过远端运作,不断检查大脑是否存在有问题的迹象。免疫细胞不在大脑中驻留,而是在周围巡逻,直到发现威胁。而抗原(如病原体)通过脑脊液被清理出大脑。


早在2015年,Kipnis实验室就在《Nature》发表了一项颠覆数十年教科书的研究结果。该研究彻底解答了大脑免疫反应是否存在,多发性硬化症患者如何会受到免疫攻击等大脑免疫反应的基础问题。就像所有其他组织一样,大脑也可以通过脑膜淋巴管与外周免疫系统产生相互作用,这颠覆了过去关于大脑具有“免役特权”的观点。


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在这项研究中,研究人员观察到流经脑淋巴管的脑脊液中中枢神经系统衍生的抗原被冲到硬脑膜窦周围积聚,被部分抗原呈递细胞捕获,并呈递给巡逻的T细胞。硬脑膜窦周围区域是大脑将液体排向身体的通道。实际上,这一系列的所有工作都高度集中在这个特定区域。


大脑享有“免役特权”?Cell:免疫监视从未间断


该研究证明,这些围绕大脑后部弯曲的淋巴管是免疫系统活动的一个中心。研究人员追踪了穿过血脑屏障的抗原和其他物质。众所周知,血脑屏障以其不渗透性而闻名。然而,研究人员发现,它在这个特定区域会渗漏,免疫细胞在那里等候。当这些细胞发现了令人担忧的抗原,比如可能疾病的抗原,它们就会启动连锁反应,从而产生免疫反应。


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硬脑膜窦(蓝绿色)周围的免疫细胞(黄色和紫色)

这项发现有助于澄清Shirai在1921年在小鼠实验(见文章开头)的一个细节。因为靠近脑室的肿瘤将大量抗原冲出大脑边界,从而引起强烈的免疫反应。越远的肿瘤组织被冲走的抗原就越少,这就导致了肿瘤可以克服的弱免疫反应。


研究第一作者、华盛顿大学的免疫学家Justin Rustenhoven说:“免疫系统对大脑的监控还有点不稳定,这是未达到免疫平衡而进化出的折中策略,也许是一个必要的妥协。”


下面是未参与这项工作的同领域学者对该研究的评论:


澳大利亚昆士兰科技大学临床微生物学讲师Samantha Dando说:”这挑战了以前的理论。Kipnis实验室远不是第一个质疑大脑免疫特权的,但这项研究更进一步说明了免疫系统是如何监控大脑的,它填补了该领域长期以来的知识空白。”


以色列魏茨曼科学研究所的神经免疫学教授Michal Schwartz说:“免疫特权的最初想法并没有完全偏离基础。但这个定义需要修改,即免疫系统对大脑的处理方式与其他组织不同,但仍在监视它。”


Schwartz说:“既然我们已经知道大脑并没有完全脱离免疫系统,新的问题就出现了。神经系统疾病可能是由大脑和免疫系统之间的通讯故障引发,而不是由大脑内部问题。根据这项研究,硬脑膜窦不仅为研究多发性硬化症甚至阿尔茨海默症等疾病提供了一个确切位置,而且它还提供了一个潜在的治疗靶点。”


论文链接:

  • https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.040

  • https://www.nature.com/articles/nature14432


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